IBYME   02675
INSTITUTO DE BIOLOGIA Y MEDICINA EXPERIMENTAL
Unidad Ejecutora - UE
congresos y reuniones científicas
Título:
Alteración de genes hepáticos por tratamiento neonatal con esteroides
Autor/es:
RAMÍREZ MC; BOURGUIGNON N.S; BONAVENTURA MM; ORNSTEIN AM; LUX LANTOS V; LIBERTUN C; BECU-VILLALOBOS D
Lugar:
tucumán
Reunión:
Congreso; XLIII Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Farmacología Experimental; 2011
Institución organizadora:
SAFE
Resumen:
La hormona de crecimiento (GH) regula de manera sexo-específica la expresión de varios genes hepáticos, en particular los genes que codifican para los enzimas citocromos P450 (Cyps). Analizamos si el patrón sexualmente dimórfico de expresión génica en hígado que depende de GH, estaba alterado en ratones hembra androgenizadas neonatalmente con testosterona (hembras TP), en forma comparativa con un modelo de ratas tratadas neonatalmente con el disruptor endocrino Bisfenol A (BPA, dosis: 50 y 500 µg/50µl). Determinamos por qPCR la expresión de los siguientes genes hepáticos sexualmente dimórficos y dependientes de GH, en ratón: Cyp2b9, Cyp2a4, Cyp2d9, Cyp7b1, y MUP 1/2/6/8; y en rata los genes Cyp2c11 y Cyp2c12. Confirmamos la expresión específica de macho de Cyp2d9, Cyp7b1 y MUP 1/2/6/8 (ratón) y Cyp2c11 (rata) con una relación macho/hembra de  6.2, 10.2, 2.4 y 353.4 respectivamente. No se observó masculinización de estos genes en los hígados de hembras por androgenización neonatal o tratamiento con BPA. Los citocromos Cyp2a4, Cyp2b9 (ratón) y Cyp2c12 (rata) se expresaron predominantemente en hembras, y la relación hembra/macho fue de 7.7, 11.6 y 174.2 respectivamente. La inyección neonatal de testosterona y de ambas dosis de BPA en hembras produjeron una defeminización de estos genes en los hígados de las hembras adultas, con la pérdida de la expresión sexo-específica del Cyp2a4 (P=0.0034 y 0.41, para machos vs. hembras y vs. hembras TP, respectivamente) y una defeminización parcial del Cyp2b9 (P=0.0068 y 0.026, (poner el formato igual que arriba: machos vs. Hembras y vs. Hembras TP) hembras TP vs. hembras y machos, respectivamente) y del Cyp2c12 (P=0.013 y 0.00001, hembras BPA (50 ug) vs. hembras y machos, respectivamente) en rata. Evaluamos el estado de metilación del promotor del gen  Cyp7b1 (que no se masculinizaba por tratamiento neonatal con esteroides) y encontramos que el índice de metilación en hembras era 3.5 veces mayor al  de machos (producto metilado/no metilado para la isla CpG?.). Concluimos que tanto el imprinting neonatal como la administración de esteroides naturales o sintéticos, participan en el dimorfismo sexual de enzimas hepáticas en hembras. Estos resultados son importantes desde el punto de vista farmacológico y/o tóxico/ambiental ya que una defeminización de las Cyps podría alterar el metabolismo de drogas así como la susceptibilidad a tóxicos ambientales.