ENSAYO DE DIFERENTES DOSIS DE NORETINDRONA IN VIVO EN UN MODELO DE ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA (ELA), EL RATÓN WOBBLER (Wr)

GARGIULO-MONACHELLI GM; MEYER M; LIMA A; ROIG P; SICA REP; DE NICOLA AF; GONZALEZ DENISELLE MC

Congreso; LVI Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC) Reunión Científica de la Sociedad Argentina de Fisiología (SAFIS); 2011

Progesterona (PROG) disminuye la patología neuronal y mejora la fuerza muscular en el ratón Wr. Actúa por: 1- receptor clásico PR, 2- de membrana mPR y 3- por metabolización a derivados reducidos. Noretindrona acetato (NOR) es una progestina sintética con acción sobre PR y estructuralmente relacionada a testosterona. Objetivo: establecer si NOR ejerce neuroprotección en el ratón Wr. Se utilizaron ratones control y Wr no tratados y, Wr tratados con pellet s.c de PROG (20mg), NOR1 (1mg), y NOR4 (4mg) x 15 ó 60 días. Tratamiento con NOR4 se discontinuó por alta mortalidad. Se cuantificaron neuronas vacuoladas/área y, por inmunohistoquímica la expresión  de colina-acetil transferasa (ChAT), marcador de neuronas colinérgicas,  la proteína fibrilar ácida de la glia (GFAP) y CC1, marcadores de astrocitos reactivos y oligodendrocitos respectivamente. Se evaluó semanalmente peso corporal, atrofia de manos y fuerza muscular a 60 días. Análisis estadístico: ANOVA/Newman-Keuls y ANOVA medidas repetitivas. A 15 días, NOR1 y PROG restauraron niveles de ChAT (336.4 neuronas+/mm2±18.93; 322.7±26.7 vs Wr:224±20.82; p<0.01 respectivamente) y redujeron neuronas vacuoladas: 63% (p<0.05) y 39% (p<0.05) en Wr. GFAP, elevada en Wr, descendió x PROG y aún más x NOR1 (PROG:318±25.68 células+/mm2, p<0.05; NOR1:208±15, p<0.001 vs Wr:390±22.4); mientras que CC1, bajo en Wr, aumentó x tratamiento hormonal (haz corticoespinal: p<0.05 y asta anterior: p<0.01). Peso, atrofia y fuerza favorecieron a PROG; NOR1 empeoró marcadamente los 2 primeros (NOR1 vs Wr: peso p<0.01 y atrofia p<0.001). Conclusión: La mayor progresión de la enfermedad por NOR1 podría depender de su claro efecto depresor de astrocitosis. PR podría mediar efectos neuronales y mPR y/ó derivados reducidos mediar efectos gliales y funcionales. El deterioro clínico por NOR1 podría deberse a una acción colateral sobre receptor de andrógenos y/o glucocorticoides. Estudios futuros deberán dilucidar la efectividad de menores dosis de NOR.