Los efectos supresores de los inhibidores de acetilasas de histonas sobre células NK involucran la inhibición de la expresión de receptores de citoquinas y de su actividad citotóxica

LUCAS EZEQUIEL ROSSI; DAMIAN EZEQUIEL AVILA; RAUL GERMAN SPALLANZANI; ANDREA ZIBLAT; CAROLINA INES DOMAICA; NORBERTO WALTER ZWIRNER

San Miguel de Tucumán

Congreso; LIX Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Inmunología; 2011

Sociedad Argentina de Inmunología

Diversas deacetilasas de histonas (HDACs) participan en el desarrollo de tumores, por lo que se han desarrollado inhibidores de HDACs (iHDAC) para su empleo como drogas anti‐tumorales, cuyos efectos sobre el sistema inmune son desconocidos. Previamente demostramos que los iHDAC Tricostatina A (TSA), valproato de sodio (VPA) y butirato de sodio (NaB) inhibe la producción de IFN-g por células NK humanas estimuladas con IL-12, IL-15 e IL-18, la expresión de los receptores NKG2D y NKp46 en células NK en reposo, y de NKG2D, NKp46 y CD25 en células NK activadas. Con el objeto de investigar los mecanismos involucrados, evaluamos el efecto de los iHDAC sobre la expresión de los receptores para IL-12, IL-15 e IL-18 por RT-PCR. Observamos que la expresión de las subunidades de los 3 receptores de citoquinas se inhibió significativamente en células NK tratadas con TSA, fenómeno que se asoció con una inhibición de la traslocación nuclear de NF-kB en respuesta a las citoquinas en presencia de TSA. Además, la baja expresión de CD25 en células NK activadas tratadas con TSA se tradujo en una menor capacidad de secreción de IFN-g luego de su re-estimulación con IL-2. Finalmente, con el fin de investigar el impacto de los iHDAC sobre la funcionalidad de NKG2D y NKp46, evaluamos la actividad citotóxica de células NK tratadas con los iHDAC. Observamos que TSA, VPA y NaB inhibieron la citotoxicidad contra células K562 en un 84%, 38% y 59%, respectivamente. Además, mediante ensayos de citotoxicidad redirigida con células P815 sensibilizadas con AcMo, observamos que los 3 iHDAC inhibieron la citotoxicidad mediada por NKG2D en un 49%; 81% y 79%, y la citotoxicidad mediada por NKp46 en un 65%; 66% y 74%, respectivamente. Concluimos que los efectos supresores de los iHDAC sobre células NK involucran la inhibición de la expresión de receptores de citoquinas y afectan la citotoxicidad dependiente de NKG2D y NKp46, lo que podría comprometer su capacidad de inmunovigilancia.