Rol de la progesterona en el diálogo recíproco entre células NK y células mieloides supresoras durante la progresión del cáncer de mama

SPALLANZANI, RAÚL GERMÁN; D'ALOTTO MORENO, TOMÁS; RAFFO IRAOLAGOITIA, XIMENA LUCÍA; ZIBLAT, ANDREA; ÁVILA, DAMIÁN; DOMAICA, CAROLINA INÉS; FUERTES, MERCEDES; SALATINO, MARIANA; ZWIRNER, NORBERTO WALTER

Ciudad Autónoma de Buenos Aires

Taller; I Taller de Inmunidad Innata; 2012

Sociedad Argentina de Inmunologia

El acetato de medroxiprogesterona (MPA) es un análogo sintético de la progesterona que se emplea como anticonceptivo y en terapias de reemplazo hormonal. Existen numerosas evidencias en estudios clínicos y en modelos experimentales murinos que demuestran el efecto pro-tumoral por parte de este compuesto, principalmente en cáncer de mama. Sin embargo, estos efectos pueden ser directos o indirectos, y sobre distintos componentes de la inmunidad innata. Las células citotóxicas naturales o natural killer (NK) cumplen un papel importante en la inmunidad anti-tumoral a través de la inducción de la muerte de las células tumorales y a través de la producción de interferón gama (IFN-g) que permite modular una respuesta adaptativa de tipo Th1 y citotóxico, más eficaz para controlar el crecimiento del tumor primario y erradicar células metástasicas en órganos distantes tales como el pulmón. Con el objeto de evaluar la capacidad del MPA de afectar el sistema inmune en un contexto de crecimiento de tumor mamario, empleamos la línea celular murina 4T1 que no expresa los receptores clásicos de progesterona, posee la propiedad de hacer metástasis espontánea a diferentes órganos (entre ellos pulmón, hígado y cerebro) y promueve el reclutamiento de células mieloides supresoras (MDSCs) de fenotipo Gr1+CD11b+ en bazo, que se caracterizan por ejercer efectos supresores en la proliferación de linfocitos T y que además podrían ejercen un efecto negativo sobre la funcionalidad de las células NK en este contexto. Las MDSCs pueden agruparse en dos subpoblaciones de acuerdo a su nivel de expresión de Gr-1: las MDSCs Granulocíticas o G-MDSCs, que expresan altos niveles de Gr-1, importantes productoras de peroxinitritos y las MDSCs Monocíticas (M-MDSCs) con niveles más bajos de Gr-1, mayor expresión de arginasa y producción de prostaglandina E2 y óxido nítrico, entre otros. En nuestro laboratorio, observamos que animales portadores del tumor 4T1 tratados con MPA presentan respecto de sus controles (portadores de tumor pero no tratados con MPA) un aumento en el porcentaje y en la cantidad absoluta de células Gr1+CD11b+  con predominio de G-MDSCs en bazo, mientras que en pulmón es mayoritaria la subpoblación de M-MDSCs. Este hecho se acompañó por un mayor número de metástasis pulmonares por lo que podría contribuir a la progresión tumoral. Concluimos que el MPA ejerce efectos pro-tumorales, actuando probablemente sobre el microentorno tumoral, ya sea directa- o indirectamente al promover el mayor reclutamiento de MDSCs. Creemos que las células NK son un blanco importante de estos efectos. El estudio de los mecanismos celulares y moleculares involucrados en este fenómeno permitirá conocer con mayor profundidad el impacto ejercido por parte del MPA sobre la inmunidad innata anti-tumoral.