• Acción de cumarinas naturales di y tri-oxigenadas sobre la proliferación y diferenciación de células leucémicas humanas

VAZQUEZ RAMIRO, RIVEIRO MARIA EUGENIA, CROUCH NEIL R, ISMAIL FATHIMA, COOMBES PHILIP H, MULHOLLAND DULCIE A, SHAYO CARINA C, DAVIO CARLOS A

Mar del Plata

Congreso; LI Reunión Científica de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2006

SAIC

La utilización concomitante de agentes inductores de diferenciación y drogas inductoras de apoptosis resulta una opción promisoria para el tratamiento de leucemias humanas.Previamente hemos descripto una serie de cumarinas tri-oxigenadas con actividad antiproliferativa y diferenciante sobre la línea promonocítica humana U-937 (1). En el presente trabajo evaluamos dichas actividades en otra serie de cumarinas, di y tri-oxigenadas, obtenidas de Toddalia asiatica: 6-[(3,3-dimetiloxiran-2-il)metil]-5,7-dimetoxicumarina (S1); 5,7-dimetoxi-6-(2-metil-2-propilen)oxicumarina (S2); 6,7-dimetoxi-8-(3-metil-2-butenil)cumarina (S3); 6-(2-hidroxi-3-metil-3-butenil)-5,7-dimetoxicumarina (S4); 6-(2,3-dihidroxi-3-metilbutil)-5,7-dimetoxicumarina (S5) y 5,7-dimetoxi-6-(3-metil-2-butenil)cumarina (S6). En células U937, determinamos la inhibición de la proliferación por incorporación de [3H]timidina (CI50), la inducción de apoptosis por fragmentación del ADN y tinción nuclear con Hoescht 33342 e Ioduro de Propidio, y la diferenciación monocítica por expresión de CD11B, CD88 y capacidad de reducción de NBT. La cumarina S6 inhibió la proliferación celular (CI50=5,39±4,00 uM). El tratamiento con S6 50 uM indujo la diferenciación parcial de las células U-937, dado que se detectó expresión de CD11b y no de CD88, ni capacidad de reducción de NBT. Concentraciones mayores a 250 uM de S6 indujeron fragmentación del ADN y condensación de la cromatina, colapso nuclear y cuerpos apoptóticos, indicando la inducción de apoptosis. Las restantes cumarinas naturales estructuralmente relacionadas a S6 no fueron capaces de inducir diferenciación o apoptosis en la línea celular U-937. Estos resultados indican que S6, presenta actividad diferenciante e inductora de apoptosis en células U937 dependiendo de la concentración utilizada. Resulta de interés profundizar los estudios de la relación estructura-actividad. (1)Riveiro E y col. Cancer Lett. 210(2):179-88, 2004