Alteración de genes hepáticos por tratamiento neonatal con esteroides

RAMIREZ MARIA CECILIA; NADIA BOURGUIGNON; MARIA MARTA BONAVENTURA; VICTORIA LUX-LANTOS; CARLOS LIBERTUN; BECU-VILLALOBOS DAMASIA

Tucuman

Congreso; XLIII Reunión Anual de la. SOCIEDAD ARGENTINA DE FARMACOLOGIA EXPERIMENTAL; 2011

SAFE

La hormona de crecimiento (GH) regula de manera sexo-específica la expresión de varios genes hepáticos, en particular los genes que codifican para los enzimas citocromos P450 (Cyps). Analizamos si este patrón de expresión génica, estaba alterado en ratones hembra androgenizadas neonatalmente con testosterona (hembras TP), en forma comparativa con un modelo de ratas tratadas neonatalmente con el disruptor endocrino Bisfenol A (BPA, dosis: 50 y 500 µg/50µl). Determinamos por qPCR la expresión de los siguientes genes hepáticos sexualmente dimórficos y dependientes de GH, en ratón: Cyp2b9, Cyp2a4, Cyp2d9, Cyp7b1, y MUP 1/2/6/8; y en rata Cyp2c11 y Cyp2c12. Confirmamos la expresión específica de macho de Cyp2d9, Cyp7b1 y MUP 1/2/6/8 y de Cyp2c11 (rata), y no se observó masculinización de estos genes en hembras por TP o BPA neonatal. Los Cyp2a4, Cyp2b9 y Cyp2c12 se expresaron predominantemente en hembras. Los tratamientos neonatales con testosterona y BPA produjeron una defeminización en las hembras adultas, con pérdida de la expresión sexo-específica del Cyp2a4 P=0.0034 y 0.41, y una defeminización parcial del Cyp2b9 P=0.00127 y 0.026 (machos vs. hembras y hembras TP) y del Cyp2c12 (P=0.013 y 0.00001, hembras BPA vs. hembras y machos). Encontramos que el índice de metilación del promotor del gen Cyp7b1 en hembras era 3.5 veces mayor al  de machos (producto metilado/no metilado para la isla CpG estudiada). Concluimos que tanto el imprinting neonatal como la administración de esteroides naturales o sintéticos, participan en el dimorfismo sexual de enzimas hepáticas en hembras. Estos resultados son importantes desde el punto de vista farmacológico y/o tóxico/ambiental.