CONICET | Buscador de Institutos y Recursos Humanos

CROCI, DIEGO O.; ; CERLIANI JP.; MASCANFRONI, IVÁN.; SALATINO, MARIANA.; JING, OUYANG.; DERGAN-DYLON, SEBASTIÁN; DALOTO, TOMÁS.; SHIPP, MARGARET.; RABINOVICH, GABRIEL A

Lugar:

Mar Del Plata

Reunión:

Congreso; LVI Reunión Científica de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2011

Institución organizadora:

Sociedad Argentina de Investigación Clínica

Resumen:

El bloqueo de Galectina-1 (Gal1) por medio de anticuerpos monoclonales (mAbs) restaura la vasculatura y potencia la respuesta inmune anti-tumoral Croci, Diego O.; Cerliani, Juan P.; Mascanfroni, Iván.; Salatino, Mariana; Jing, Ouyang1; Dergan-Dylon, Sebastián; Daloto, Tomás; Shipp, Margaret1; Rabinovich, Gabriel A. Laboratorio de Inmunopatología, Instituto de Biología y Medicina Experimental, IBYME-CONICET, Buenos Aires, Argentina. Department of Medical Oncology, Dana Farber Cancer Institute, Boston, MA, United States; Previamente demostramos que la interacción entre Gal1 y N-glicanos presentes en células endoteliales (CE) vincula fenómenos de hipoxia y neovascularización. El objetivo del presente estudio fue caracterizar un panel de mAbs bloqueantes de Gal1 como terapia antiangiogénica. El bloqueo de Gal1 mediante el uso del mAb F8.G7 fue capaz de inhibir la proliferación (p<0,01), migración (p<0,01) y morfogénesis (p<0,01) de CE in vitro. Por el contrario, no observamos efecto alguno al utilizar los clones B1.H8, E6H9 y 2E12. En estudios in vivo, observamos que el tratamiento con F8.G7 inhibe el crecimiento de los tumores murinos B16, LLC1 (p<0,01), EL-4 y TIB-42 (p<0,05). Por otro lado, la administración de F8.G7 induce un marcado remodelado de la vasculatura tumoral caracterizado por un menor diámetro vascular medio (p<0,01) acompañado de disminución de la tortuosidad vascular. Además, los tumores tratados con F8.G7 presentaron un mayor número pericitos maduros (αSMA+; Desmina+; RGS5low; PDGFR-βlow) adheridos a la pared de los endotelios (p<0,01) y una disminución de la hipoxia tumoral (p<0,05). Finalmente por medio del uso de perlas fluorescentes y células T marcadas con CFSE, demostramos que la vasculatura normalizada luego del tratamiento con F8.G7 es más permeable a células del sistema inmune (p<0,05) las cuales, en ausencia de Gal1 son más potentes para montar una respuesta anti-tumoral. En tal sentido, células CD4+ aisladas de ganglios drenantes de tumor tratados con F8.G7 mostraron mayores niveles de IFNγ e IL17 y menores niveles IL10+ (p<0,01 F8.G7 vs. Isotipo). En conjunto, estos datos sugirieren una conexión causal entre los fenómenos de remodelado vascular y respuesta inmune y confirman el papel crucial de Gal1 en la neovascularización y el escape tumoral. Por otro lado, nos permiten postular al mAb F8.G7 como el primer agente terapeutico capaz de atenuar la angiogénesis patológica y mejorar la respuesta inmune simultaneamente con el fin de limitar el crecimiento tumoral.