IBYME   02675
INSTITUTO DE BIOLOGIA Y MEDICINA EXPERIMENTAL
Unidad Ejecutora - UE
congresos y reuniones científicas
Título:
Nueva función de la proteína transductora de señales y activadora de la transcripción 3 (Stat3) como coactivador del Receptor de Progesterona (RP) en cáncer de mama.
Autor/es:
CECILIA JAZMÍN PROIETTI
Reunión:
Congreso; LVI Reunión anual de la sociedad argentina de investigación clínica; 2011
Resumen:
El RP y Stat3 juegan un rol importante en el desarrollo del cáncer de mama. En su mecanismo de acción clásico, el RP luego de la unión del progestágeno, transloca al núcleo y se une a elementos respondedores a progesterona (PREs) en los promotores de sus genes blanco. En el mecanismo de acción no clásico, el RP regula la transcripción de genes que no contienen PREs en sus promotores siendo reclutado indirectamente al ADN a través de la interacción con otros factores de transcripción. En ambos casos, el proceso resulta en el reclutamiento de correguladores, complejos remodeladores de la cromatina y de la maquinaria general de transcripción. Stat3 presenta funciones duales: actúa como una molécula señalizadora en el citoplasma y como factor de transcripción luego de su translocación nuclear. Distintas evidencias sugieren la existencia de interacciones cruzadas entre el RP y Stat3. Hemos demostrado previamente que el progestágeno sintético acetato de medroxiprogesterona (MPA) induce la activación transcripcional de Stat3 a través de un mecanismo dependiente de las quinasas Src y Jaks y que la activación de Stat3 es un requisito para la proliferación inducida por MPA en células de cáncer de mama. En este estudio, exploramos la capacidad de Stat3 de regular la activación transcripcional del RP en células de cáncer de mama. Elegimos estudiar los genes bcl-X y p21CIP1 involucrados en la regulación del ciclo celular ejercida por MPA. Bcl-XL es miembro de la familia de proteínas antiapoptóticas de Bcl-2, que participa de manera crítica en el control de la apoptosis. p21CIP1 fue descripto originalmente como un inhibidor de quinasa dependiente de ciclina involucrado en el bloqueo de la progresión del ciclo celular. Sin embargo, la participación de p21CIP1 en cáncer de mama es compleja y requiere estudio. Utilizamos la línea celular de cáncer de mama humano T47D y cultivos primarios de células C4HD pertenecientes al modelo de carcinogénesis mamaria inducido por el progestágeno sintético acetato de medroxiprogesterona (MPA) en ratones hembras BALB/c. Realizamos ensayos reporteros para medir la activación transcripcional del RP y ensayos de inmunoprecipitación de la cromatina para estudiar la unión de RP y de Stat3 a la cromatina. Encontramos que el MPA induce la formación de un complejo entre el RP y Stat3 en donde Stat3 actúa como coactivador del RP. Mediante ensayos de western blot, probamos que la activación transcripcional de Stat3 es un requisito para la modulación por MPA de bcl-X y p21CIP1. La función de Stat3 como coactivador fue observada en los mecanismos clásico y no clásico de activación por ligando del RP, ya que los efectos descriptos fueron identificados en el promotor de bcl-X que contiene un PRE y en el promotor de p21CIP1 que presenta elementos de unión a Sp1 donde el RP es reclutado a través del factor de transcripción Sp1. Los resultados presentados en este trabajo identifican una nueva intervención terapéutica para tumores positivos para el RP, que consiste en el bloqueo de la función de Stat3 o de la interacción RP/Stat3 que resulta en la inhibición de la activación del RP.