Los progestágenos regulan la expresión de p21WAF1/CIP1 a través de la activación de vías rápidas de señalización y la unión de vías rápidas de señalización y la unión de Stat3 al promotor de p21 en células de cáncer de mama

R. VICARIO, W. BEGUELIN, C. J. PROIETTI, M.A. RIVAS, M. TKACH, F. IZZO, R. SCHILLACI, P. ELIZALDE, M.C. DIAZ FLAQUÉ.

Mar del Plata, Argentina.

Congreso; LV Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC).; 2010

La progesterona tiene efectos bifásicos sobre las proliferación de células de cáncer de mama: estimula la proliferación en el primer ciclo celular y luego arresta las células en la fase G1/S del segundo ciclo, acompañado por un aumento de la expresión del inhibidor de quinasa dependiente de ciclina p21WAF1/CIP1. El receptor de progesterona (RP) actúa como factor de transcripción dependiente de ligando. Además de los efectos clásicos del RP se han descripto efectos rápidos o no-genómicos del receptor sobre diversas vías de transducción de señales. En nuestro laboratorio se demostró que el progestágeno sintético acetato de medroxiprogesterona (MPA) induce la activación de la proteína Stat3 y del receptor tirosina quinasa ErbB2. El objetivo de este trabajo fue estudiar la regulación de la expresión de p21 por MPA y las vías de señalización involucradas. Mostramos que el RP unido a su ligando regula la transcripción del gen de p21 por un mecanismo no clásico, ya que el promotor de este gen carece de elementos respondedores a progesterona (PRE). Demostramos que el MPA aumenta la expresión de la proteína p21 y induce su activación transcripcional en células C4HD, provenientes de un tumor mamario murino, y en la línea celular de cáncer de mama humano T47D. El pre-tratamiento de las células con inhibidores farmacológicos de Src o de las vías PI-3K/Akt o MAPKs, redujeron los niveles proteicos de p21 inducidos por MPA.Por otro lado el silenciamiento de Stat3 y ErbB2 con siRNA disminuyeron la expresion de p21 inducida por MPA. Finalmente, por ensayos de inmunoprecipitación de la cromatina, demostramos que el MPA induce el reclutamiento de Stat3 y ErbB2 a un sitio de unión a Stat3 en el promotor de p21. En conclusión, demostramos que los progestágenos inducen la expresión de p21 a través de la activación de las vías rápidas de señalización Src, PI-3K/Akt y MAPKs, que inducen la unión directa de Stat3 sobre su sitio en el promotor de p21 y el co-reclutamiento de ErbB2.