PDK1 contribuye a la progresión de melanoma y constituye un nuevo y interesante blanco terapéutico.

MARIA ELISA PICCO; DANIELA LORENZO; MEERA SHAH; MARIA SOL BRAVO; ZEEV RONAI; PABLO LOPEZ BERGAMI

Mar de Plata

Congreso; Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2010

Sociedad Argentina de Investigación Clínica

Melanoma es la forma más severa de cáncer de piel. El 80% de los tumores primarios son detectados tempranamente y la enfermedad puede ser resuelta por extirpación quirúrgica. Por el contrario, la supervivencia en la fase metastática es reducida debido a la carencia de tratamientos efectivos. En contraste con las tasas de incidencia generales de cáncer, la incidencia de melanoma continúa en aumento (> 3% anual). Muchos de los cambios que ocurren en la progresión de melanoma se relacionan con alteraciones que afectan la señalización celular en el melanocito, entre las que se destacan la activación constitutiva de las vías MAPK y PI3K. PDK1 es una quinasa maestra que no solo juega un rol clave en la vía de PI3K/Akt sino que también activa otras quinasas como PKC, S6K y SGK, implicadas en crecimiento, proliferación y supervivencia celular. En estudios previos hemos demostrado que la expresión elevada de PDK1 en melanoma resulta en un incremento en la actividad de Akt y de PKC. El silenciamiento de PDK1 por shRNA, redujo la activación de Akt y el crecimiento celular de células de melanoma in vitro. Para explorar la utilidad terapéutica de estos hallazgos se realizaron ensayos in vitro e in vivo en las células de melanoma metastático Lu1205 y UACC903 empleando AR12, un inhibidor de PDK1 desarrollado por Arno Therapeutics. AR12 inhibió la actividad de PDK1 y la fosforilación de Akt (Ser473 y Thr308) en forma dosis y tiempo dependiente. AR12 también redujo la fosforilación de ERK y JNK. AR12 inhibió la proliferación de células Lu1205 y aumentó el porcentaje de apoptosis (14.3% tratadas vs. 0.2% controles). AR12 (30mg/kg) redujo significativamente (p<0.001) el tamaño de tumores en ratones xenotransplantados con células UACC903. En conjunto, estos resultados sugieren que PDK1 sería un buen blanco terapéutico en melanomas avanzados. Sin embargo, la utilización de AR12 debe ser estudiada en mayor profundidad, ya que actuaría por mecanismos depedientes e independientes de PDK1.