Regulación de la proliferación celular y del crecimiento tumoral en modelos de cáncer de mama por parte de los receptores alfa 2 y beta adrenérgicos.

PEREZ PIÑERO CECILIA; BRUZZONE ARIANA; CASTILLO LILIAN F.; LUTHY ISABEL A.

Buenos Aires, Argentina

Jornada; XXVI JORNADAS NACIONALES DE ONCOLOGIA DEL INSTITUTO “ÁNGEL H. ROFFO”; 2010

Instituto de Oncología Angel H Roffo

Los receptores acoplados a proteína G cumplen roles importantes en la regulación de diferentes tipos de cáncer humano. La expresión de receptores beta-adrenérgicos (beta-AR) es conocida tanto en células tumorales mamarias humanas como en modelos experimentales. Sin embargo, el efecto descripto para sus agonistas y antagonistas en la proliferación celular y el crecimiento tumoral es paradójico, impidiendo su utilización en la clínica como terapias adyuvantes, especialmente en tumores refractarios. La expresión de beta2-AR fue confirmada en las células murinas y humanas analizándolas por inmunofluorescencia y RT-PCR. La proliferación, medida como incorporación de [3H]-timidina se encuentra aumentada por epinefrina (debido a su unión a receptores alfa2-adrenérgicos) y disminuida por los agonistas beta isoproterenol o beta2 salbutamol. Estos agonistas reducen el crecimiento de todos los tumores estudiados (murinos C4-HD y CC4-3-HI y humanos IBH-4, IBH-6 y MDA-MB-231). Este efecto fue revertido por el antagonista beta-adrenérgico propanolol. Al comparar el efecto del antagonista alfa2-adrenérgico rauwolscina y los agonistas beta-adrenérgicos isoproterenol o salbutamol, utilizado en el tratamiento del asma, se encontró que ambos tipos de compuestos son igualmente eficaces disminuyendo el crecimiento tumoral. Este efecto se observó tanto en tumores que responden a estrógenos o progesterona como en tumores refractarios a estas hormonas. Se analizó por western blot la fosforilación de Erk 1/2 en los tumores IBH-4 luego de los tratamientos con compuestos beta-adrenérgicos o el antagonista alfa2-adrenérgico. Se encontró que en todos los casos la fosforilación de Erk 1/2 coincidía perfectamente con el crecimiento tumoral, sugiriendo que la inhibición de la fosforilación de Erk 1/2 podría ser mediadora de este efecto. En los dos modelos experimentales de cáncer de mama estudiados, los agonistas beta-adrenérgicos inhibieron la proliferación celular y el crecimiento tumoral. Este efecto está probablemente mediado por la inhibición de la fosforilación de Erk 1/2. Estos compuestos fueron tan eficaces como el antagonista alfa2-adrenérgico rauwolscina. Por lo tanto, estos resultados brindan la posibilidad de evaluar en el futuro terapias adyuvantes clínicamente nuevas para el tratamiento del cáncer de mama refractario.