Tratamiento antiangiogénico con anti-VEGF-A Mab G6-31 sistémico en prolactinomas experimentales

LUQUE GM; ORNSTEIN AM; PEREZ-MILLAN MI; BECÚ-VILLALOBOS D

Mar del Plata

Congreso; LV Reunión Científica Anual de Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC).; 2010

Los prolactinomas son los tumores hipofisarios más frecuentes y resultan generalmente sensibles al tratamiento con agonistas dopaminérgicos, pero un subgrupo es resistente presentando una menor expresión o función del receptor dopaminérgico D2 (RD2), y son en general invasivos y agresivos. El ratón hembra carente del RD2 (Drd2-/-) es un modelo útil para estudiar terapias alternativas. Estos ratones desarrollan hiperplasia hipofisaria seguida de la formación de adenomas de lactotropos a lo largo de la vida. Hemos descripto que el VEGF está aumentado en las hipófisis hiperplásicas de hembras Drd2-/-. En el presente trabajo evaluamos el efecto de un tratamiento anti-VEGF en el desarrollo de estos prolactinomas. Realizamos un protocolo de dos inyecciones por semana durante 6 semanas en forma sistémica con mAb G6-31, un anticuerpo que liga VEGF murino, (5mg/kg, Genentech) o con vehículo, en ratones hembras Drd2-/-. Al finalizar el tratamiento el peso de las hipófisis disminuyó (p=0.036) y la concentración de prolactina intrahipofisaria resultó menor en el grupo tratado respecto del control (p=0.010). Por inmunohistoquímica (IHQ) observamos un descenso en el porcentaje de lactotropos con el tratamiento (p=0.004). El índice de proliferación en las hipófisis tratadas fue menor (p=0.008), sin encontrarse diferencias en la expresión de VEGF. Por otro lado, el área vascular relativa (área positiva para CD31 respecto del área total), disminuyó en las hipófisis tratadas (p=0.009), resultado de una caída en el número de vasos por área (p=0.003) sin verse modificado el tamaño de los mismos. Como medida de maduración vascular, medimos por IHQ alfa actina de músculo liso. El área relativa ocupada por vasos maduros también disminuyó con el tratamiento. Estos datos en su conjunto indican que una terapia antiangiogénica disminuye la vascularización, la proliferación del adenoma y el contenido de prolactina intrahipofisario en un modelo de prolactinomas experimentales resistentes.