Modulación muscarínica del efecto citotóxico del paclitaxel en células MDA-MB231

ALEJANDRO ESPAÑOL; DI BARI, MARIA; SALEM , AGUSTINA; CRISTOFARO, ILARA; TATA, ADA; MARÍA E. SALES

Congreso; 60º Reunion Anual de la Sociedad Argentina de Investigacion Clinica; 2015

Lamodulación colinérgica de la progresión tumoral ha sido descripta en diversostipos de tumores. En nuestro laboratorio demostramos que el tratamiento detumores mamarios murinos con el agonista colinérgico sintético carbacolpromueve la muerte celular. En este trabajo estudiamos el efecto de lacombinación de agonistas muscarínicos con el citostático paclitaxel (PX) de usofrecuente en el tratamiento del cáncer de mama, en bajas concentraciones, sobrela viabilidad de células MDA-MB231 derivadas de un tumor mamario humano triplenegativo. Utilizando el reactivo MTT observamos que la combinación de carbacol(Carb) (10-12M) con PX (10-8M) produjo una citotoxicidaddel 27±3% (p<0,01 vs. control) efecto que no se observó al utilizar cadadroga por separado. Además demostramos que una combinación del agonista M2selectivo arecaidina (Are) (12,5 mM) quefavorece la muerte celular en glioblastomas, con PX (10-9M)  produjo una reducción semejante al Carb en laviabilidad celular (23,46±7,1%; p<0,05) efecto que no se observó con lasdrogas agregadas por separado. Por Western blot (Wb) confirmamos la expresiónde los subtipos M5>M1=M2 de receptoresmuscarínicos. El silenciamiento con siARN del receptor M2 revirtió elefecto observado a los valores del control,  confirmando la participación de este subtipode receptor en el efecto  citotóxico.Esta combinación también redujo en un 98±6 % los niveles deARNm del transportador de fármacos ABCG2 y en un 97±11 % los delreceptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) así como su expresiónproteica determinada por Wb (p<0,001 vs. control). La combinación de Carb oAre con PX no modificó la viabilidad de las células mamarias no tumorigénicasMCF-10A que no expresan receptores muscarínicos. Estos resultados sugieren que eltratamiento de Carb o Are combinados con PX podría representar una nuevaherramienta terapéutica para el tratamiento del cáncer de mama.