Trastornos metabólicos y su relación con las malformaciones fetales

JAWERBAUM A

Buenos Aires, Argentina

Congreso; XI Congreso Argentino de Diabetes; 2008

Sociedad Argentina de Diabetes

Trastornos metabólicos y su relación con las malformaciones fetales Alicia Jawerbaum. Laboratorio de Reproducción y Metabolismo. CEFYBO-CONICET. Facultad de  Medicina, Universidad de Buenos Aires. Buenos Aires, Argentina.   Los trastornos metabólicos maternos, en asociación con el entorno pro-inflamatorio que inducen, y en forma dependiente de su severidad, generan daño a los órganos reproductivos y al feto en desarrollo. El estudio de modelos experimentales de diabetes ha permitido identificar los diversos mecanismos que conducen a la inducción de malformaciones en la diabetes materna, en particular, la relevancia del estrés oxidativo, el estrés nitrosativo y el desbalance en la formación de prostaglandinas (PGs) y de metaloproteasas (MMPs). Durante el período preconcepcional y el desarrollo del embrión temprano muestran los modelos experimentales de diabetes un menor número de ovocitos y embriones. En forma simultánea, se observa tanto en las células germinales y embriones, como en el ovario y el útero en el período peri-implantatorio alterada producción de PGs y óxido nítrico (NO), que acompañan al incremento en los eventos apoptóticos. La organogénesis temprana es el período de mayor susceptibilidad a la inducción de malformaciones congénitas. Los modelos experimentales de diabetes muestran en los embriones en etapa de organogénesis temprana daño oxidativo,  elevada producción de NO y de peroxinitritos, potentes agentes inductores de daño embrionario. Asimismo, cobra relevancia la alterada producción de prostaglandinas E2 e I2, anomalías asociadas a la inducción de malformaciones congénitas, mayormente defectos de cierre de tubo neural. Se destaca la función de PGI2, agonista del receptor nuclear PPARdelta, y reguladora de los niveles de PGE2 y de la síntesis de fosfolípidos requeridos para sustentar el normal proceso de cierre del tubo neural, y los reducidos niveles de PGI2, PPARdelta y PGE2 que presentan los embriones de rata diabética. Cobra interés la capacidad de dietas ricas en ácidos grasos agonistas de PPARs de incrementar los niveles de PGI2, PGE2 y prevenir la elevada producción de óxido nítrico. Durante el desarrollo feto-placentario se evidencia tanto en la placenta y el feto de rata diabética, como en la placenta de mujeres diabéticas a término, estrés oxidativo e incrementos en la producción de NO, que conducen a la formación de peroxinitritos, y la consecuente nitrosilación proteica. Estos cambios activan a las metaloproteasas, enzimas involucradas en los procesos de remodelación necesarios para sustentar el crecimiento y desarrollo feto-placentario, y cuyos niveles se encuentran incrementados en la placenta y el feto en desarrollo en los modelos experimentales de diabetes, y en la placenta a término de mujeres con diabetes pregestacional.  Dada la capacidad de agonistas del receptor nuclear PPARgamma de regular procesos anti-inflamatorios en diversos sistemas, se estudió la capacidad de agonistas endógenos (15deoxydelta12,14PGJ2) y de dietas enriquecidas en ácidos grasos capaces de activar PPARs de regular la formación de MMPs placentaria. Se observa que dichos tratamientos reducen la actividad MMP en la placenta de ratas diabéticas, y que en forma paralela, son capaces de prevenir el estrés nitrosativo y oxidativo a nivel fetal. En conclusión, la diabetes maternal induce un estado pro-inflamatorio exacerbado en los órganos reproductivos maternos, en el ovocito, y a lo largo del desarrollo embrionario y feto-placentario. En la rata diabética, tratamientos con agonistas dietarios de PPARs poseen propiedades anti-inflamatorias, y mejoran parámetros vinculados con el desarrollo embrionario durante la organogénesis temprana y con el desarrollo feto-placentario. Dada la capacidad de daño que ejerce la diabetes materna durante la gestación, la evidencia básica remarca la importancia de identificar a la mujer diabética en etapa reproductiva, para poder brindarle el control preconcepcional y gestacional adecuado.