Natoimidazoles con actividad tripanocida: estudio de toxicidad mitocondrial hepática

MB CASANOVA, I. ELINGOLD, AM CELENTANO, M TABOAS, R F S MENNA-BARRETO, AV PINTO, SL DE CASTRO, M DUBIN

Mar del Plata, Buenos Aires, Argentina

Congreso; LII Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2007

SAIC

MB Casanova, I Elingold, AM Celentano, M Taboas, RFS Menna-Barreto, AV Pinto, SL De Castro, M Dubin. 1CEFYBO UBA-CONICET, Fac. De Medicina, 2 Dpto. de Microbiología, Fac. de Medicina (UBA), 3 Dpto. de Ultra-estrutura e Biología Celular, Inst. Oswaldo Cruz, FIOCRUZ, RJ, Brasil, 4 NPPN, Centro de Ciencias da Saúde, Universidade Federal de Rio de Janeiro, Brasil.   Naftoimidazoles derivados de la b- lapachona: N1 (fenil), N2 (3-indolil) y N3 (metilfenil) tienen efectiva actividad tripanocida. Resultados previos mostraron  inhibición de la lipoperoxidación microsomal hepática sin afectar la actividad de enzimas dependientes del citocromo P-450. Nuestro objetivo es estudiar el efecto de éstos drogas en mitocondrias y partículas submitocondriales de higado de rata. La adición de N1 y N3 (25 y 50 mM) a una suspensión mitocondrial con succinato como substrato respiratorio, estimuló el consumo de oxigeno en estado 4 de la respiración sin afectar el estado 3 produciendo una disminución significativa del índice de control respiratorio (ICR) en presencia de N1 25 y 50mM y de N3 10. 25 y 50 mM. El potencial de membrana (PMM) fue medido fluorométricamente con rodamina 123 y malato-glutamato como substrato. Al agregar N1 50mM, el PMM disminuyó 55,4% y 69,9% a los 10 y 25 min de incubación, respectivamente. La adición N3 25mM redujo a 65,6% el PMM luego de 25 min de incubación, mientras que N3 50mM  lo disminuyó en 64 a  72,8%  a  los10 min y 25 min de incubación, respectivamente. El agregado de N2 no modificó los estados respiratorios, el ICR o el PMM. La actividad de la enzima NADH-oxidasa, en partículas sub-mitocondriales, fue inhibida significativamente por N1 y N3 a todas las concentraciones estudiadas (10 a 50mM), mientras que N2 inhibió significativamente a altas concentraciones. Nuestros resultados sugieren que N2 podría ser una promisoria droga para el tratamiento de la enfermedad de Chagas.