CEFYBO   02669
CENTRO DE ESTUDIOS FARMACOLOGICOS Y BOTANICOS
Unidad Ejecutora - UE
congresos y reuniones científicas
Título:
Foliculogenesis ovarica y tratamiento con rosiglitazona en ratas hiperandrogenizadas
Autor/es:
LEANDRO MARTIN VELEZ; MARIA FLORENCIA HEBER; SILVANA FERREIRA; GISELLE ADRIANA ABRUZZESE; ALICIA BEATRIZ MOTTA
Lugar:
Corrientes
Reunión:
Congreso; XXI Jornadas de Jóvenes Investigadores- Grupo Montevideo (AUGM) Corrientes, Argentina, 14- 16 noviembre 2013.; 2013
Institución organizadora:
UBA- Grupo Montevideo (AUGM)
Resumen:
El síndrome del ovario poliquístico (SOP) es una enfermedad de carácter heterogéneo, y se caracteriza por la presencia de hiperandrogenismo, hirsutismo, oligo- o amenorrea y anovulación, y frecuentemente se asocia con hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, riesgo cardiovascular incrementado y diabetes mellitus. El tratamiento, en mujeres SOP, con agentes sensibilizantes de insulina como las glitazonas restaura funciones reproductivas mediante la unión a los receptores activados por proliferadores peroxisomales gama (PPARγ). PPARγ es un receptor nuclear que, una vez activado, interviene en la regulación de la  foliculogénesis temprana mediante la modulación del metabolismo lipídico, el sistema prostaglandinas y la apoptosis folicular, y la disrupción de PPARγ en el ovario conlleva a subfertilidad en las mujeres. A pesar de la importancia de este hecho, el mecanismo de acción de PPARγ y las glitazonas no está dilucidado completamente. Nos proponemos estudiar como el hiperandrogenismo altera el desarrollo folicular temprano modulando el sistema PPARγ y su relación con el mecanismo de esteroidogénesis, el metabolismo lipídico y el sistema de prostaglandinas (PGs), utilizando un modelo de hiperandrogenización aguda (HA) con dehidroepiandrosterona (DHEA) en ratas. También evaluamos si el tratamiento con Rosiglitazona (R) revierte las alteraciones observadas con el exceso de andrógenos. Para ello indujimos foliculogénesis  en ratas hembras Sprague-Dawley prepúberes (22 días de edad) mediante una inyección de eCG (grupo eCG). Otro  grupo fue tratado con eCG e hiperandrogenizado con DHEA (grupo eCG+HA) y un tercer grupo fue además tratado con R vía oral (grupo eCG+HA+R), además incluimos un grupo Control (sin ningún tratamiento) y un grupo con eCG y R (grupo eCG+R) para evaluar el efecto per se de R sobre la foliculogenesis. Se estudiaron: 1) la expresión génica en el ovario por medio de la técnica Real Time PCR de:  PPARγ1, la proteína reguladora  de la esteroidogénesis aguda (StAR), y la enzima limitante de la síntesis de prostaglandinas, ciclooxigenasa 2 (COX-2),  2) los niveles séricos de las hormonas esteroides estradiol y testosterona  3) El estado inflamatorio ovárico caracterizado por la producción de PGE ovárica, por medio de la técnica radioinmunoensayo (RIA) y 4) El balance sistémico oxidante-antioxidante, evaluado por el índice de peroxidación lipídica (ensayo MDA) y la producción del antioxidante GSH en suero. En el grupo con foliculogénesis inducida (grupo eCG) la expresión génica de PPARγ1 aumentó comparado al Control, y cuando la foliculogénesis se indujo en una condición hiperandrogénica (grupo eCG+HA) la expresión génica de PPARγ1 fue similar a los valores Control. Este efecto de HA fue revertido con R (grupo eCG+HA+R), ya que la expresión de PPARγ1 retornó a los valores del grupo eCG, y R no tuvo efecto per se sobre PPARγ1 (eCG+R) y su expresión fue similar al grupo eCG. La expresión de StAR en el grupo eCG aumentó vs. Control. Esta expresión de StAR aumentó aún más en el grupo eCG+HA en comparación con el grupo eCG. Además, R tuvo efecto per se (grupo eCG+R) evitando el aumento de los niveles de RNAm de StAR inducida en el grupo eCG y también revirtió el aumentó inducido por HA ya que la expresión de StAR en el grupo eCG+HA+R fue similar al grupo eCG. En cuanto a las hormonas estradiol y testosterona, aumentaron en el grupo eCG vs. Control, pero aún más con la HA (grupo eCG+HA vs. grupo eCG). El tratamiento con R no tuvo un efecto per se sobre estas hormonas (grupo eCG+R) y los niveles fueron similares al grupo eCG, y (en el grupo eCG+HA+R) R no pudo revertir el aumento de los niveles séricos de estradiol del grupo eCG+HA pero si revirtió parcialmente los niveles de testosterona. La expresión génica de COX-2 y el contenido de PGE ovárica aumentaron en el grupo eCG vs. Control, y  ambos niveles se incrementaron en el grupo eCG+HA con respecto al grupo eCG. R revirtió estos efectos adversos (grupo eCG+HA+R) normalizando a los niveles Control, y R tuvo un efecto per se (eCG+R) sobre COX-2 y PGE ya que sus niveles fueron similares a Control. Con respecto al estado oxidativo, la foliculogénesis durante HA  indujo un estado pro-oxidante evidenciado por un aumento en los niveles de MDA y una reducción de GSH en el grupo eCG+HA con respecto al Control. R revirtió ambas alteraciones (grupo eCG+HA+R), retornando a los niveles de MDA y GSH del Control, y no hubo diferencias de MDA y GSH en los restantes tratamientos (grupo eCG y grupo eCG+R) vs. los niveles Control. Concluimos que la hiperandrogenización modula la expresión génica de PPARγ1, y ésta a su vez modifica la esteroidogénesis y establece un estado pro-inflamatorio por alteración de la expresión de las enzimas limitantes de ambos procesos y de los niveles de estradiol, testosterona y PGE: El  tratamiento con R revierte estas alteraciones. El estrés oxidativo se ve aumentado por la hiperandrogenizacion, luego el tratamiento con R revierte este efecto. Además, la alteración de los niveles de estradiol y testosterona durante la foliculogénesis en una condición hiperandrogénica podría favorecer la generación de un entorno endocrino desfavorable, el cual es reestablecido por R. Estos datos sugieren una relación compleja entre el sistema de PPARγ y los principales reguladores de la función ovárica durante la foliculogénesis temprana.