Efecto Desacoplante de la Fosforilación Oxidativa Mitocondrial Hepática por Nuevas Naftofuranquinonas con Actividad Tripanocída

ELINGOLD, I.; DI ROSSO, M.E.; DA SILVA JÚNIOR, E.; PINTO, A.V.; DUBIN, M.

Mar del Plata

Congreso; LVI Reunion Cientifica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC); 2011

Sociedad Argentina de Investigación Clínica

Las naftoquinonas son compuestos que participan en numerosas reacciones redox generando especies reactivas del oxígeno, siendo las mitocondrias de mamífero y el kinetoplasto de tripanosomátidos, entre otros, importantes blancos de acción de estas drogas. En este trabajo estudiamos los mecanismos de acción de tres naftofuranquinonas(NFQs) semisintéticas con actividad tripanocida, en mitocondrias aisladas de hígado de rata. Los compuestos denominados NPPN 3222, 3223 y 3226 inhibieron la lipoperoxidación mitocondrial NADH dependiente(LPO), en un 49%, 92% y 48% a 1µM, respectivamente. No produjeron efectos significativos sobre la actividad ATPasa en mitocondrias acopladas, desacopladas o mitocondrias acopladas en presencia de malato-glutamato(MG). Las NFQs estimularon el consumo de O2 mitocondrial, determinado polarográficamente en el estado respiratorio 4 (antes del agregado de ADP) a 50 µM, similarmente a otros desacoplantes de la fosforilación oxidativa como 2,4 DNP, gramicidina, FCCP o CCP. Este efecto no se revertió para ninguna de las NFQs estudiadas, luego de la adición de 6- ketocholestanol (sustancia capaz de aumentar el potencial dipolo de membranas). Las mitocondrias incubadas en presencia de las NFQs a las cuales se les agrego carboxiatractilato (inhibidor del antiporter ATP/ADP) o Ciclosporina A (inhibidor del poro de permeabilidad transitoria mitocondrial) no demostraron variación en el consumo de oxígeno del estado 4(E4), respecto al observado en ausencia de dichos inhibidores. Cuando se usó succinato como sustrato, el E4 fue aumentado por las NFQs pero el agregado de KCN al medio de reacción inhibió dicho estímulo, demostrando que el incremento del E4 fue debido al efecto desacoplante y no al ciclo redox producido por las NFQs. Dicho ciclo redox podría explicar la inhibición de la LPO causada por las NFQs. Estos resultados sugieren que las NFQs desacoplan la fosforilación oxidativa mitocondrial por un mecanismo diferente a los desacoplantes típicos.