Diabetes: Generando hipótesis en el laboratorio, la diabetes como teratógeno

JAWERBAUM

CABA

Congreso; XXIX Congreso Internacional de Obstetricia y Ginecología SOGIBA 2011; 2011

SOGIBA

Simposio "Develando los orígenes de las complicaciones obstétricas: El aporte de la investigación básica al conocimiento clínico",  Título de la Charla “Diabetes: Generando hipótesis en el laboratorio, la diabetes como teratógeno”. Resumen: La diabetes materna incrementa el riesgo de malformaciones congénitas, siendo la organogénesis temprana el período de mayor susceptibilidad a los teratógenos. Estudios realizados en mujeres diabéticas gestantes, en modelos experimentales de diabetes y en cultivos embrionarios han permitido establecer que la hiperglucemia es altamente teratogénica, y que también otros metabolitos séricos incrementados por la diabetes materna ejercen efectos teratogénicos. Simposio "Develando los orígenes de las complicaciones obstétricas: El aporte de la investigación básica al conocimiento clínico",  Título de la Charla “Diabetes: Generando hipótesis en el laboratorio, la diabetes como teratógeno”. Resumen: La diabetes materna incrementa el riesgo de malformaciones congénitas, siendo la organogénesis temprana el período de mayor susceptibilidad a los teratógenos. Estudios realizados en mujeres diabéticas gestantes, en modelos experimentales de diabetes y en cultivos embrionarios han permitido establecer que la hiperglucemia es altamente teratogénica, y que también otros metabolitos séricos incrementados por la diabetes materna ejercen efectos teratogénicos. La diabetes materna incrementa el riesgo de malformaciones congénitas, siendo la organogénesis temprana el período de mayor susceptibilidad a los teratógenos. Estudios realizados en mujeres diabéticas gestantes, en modelos experimentales de diabetes y en cultivos embrionarios han permitido establecer que la hiperglucemia es altamente teratogénica, y que también otros metabolitos séricos incrementados por la diabetes materna ejercen efectos teratogénicos. En el laboratorio y utilizando modelos experimentales de diabetes es posible estudiar los mecanismos involucrados en la dismorfogénesis embrionaria. De esta forma, se identificó a la diabetes materna como generadora de estrés oxidativo en el embrión en organogénesis temprana,  etapa de alta vulnerabilidad en la cual es baja la capacidad de defensa antioxidante. Asimismo, se identificó la sobreproducción embrionaria de óxido nítrico, siendo el mismo un morfógeno cuyas concentraciones deben estar estrictamente reguladas durante el desarrollo del embrión. Además, el exceso de especies reactivas de oxígeno y de óxido nítrico genera peroxinitritos, potentes oxidantes que ejercen daño al DNA, lípidos y proteínas, e inducen mecanismos apoptóticos. Entre las proteínas afectadas por aberrante nitración, se encuentran la superóxido dismutasa (enzima antoxidante que se inactiva por peroxinitritos) y las metaloproteasas (enzimas que remodelan la matriz extracelular, participan en los procesos de morfogénesis, y se activan por peroxinitritos). En efecto, se identificaron elevados niveles de metaloproteasas en el embrión de rata diabética, alteraciones que marcan, junto con el incremento de estrés oxidativo y nitrativo, la presencia de daño de tipo pro-inflamatorio durante la organogénesis embrionaria en la diabetes materna. Por otro lado, se reconoce al déficit de ácidos grasos esenciales como mecanismos de inducción de malformaciones congénitas en la diabetes materna. En efecto, la evidencia básica señala la alterada producción de prostaglandinas como la E2 e I2, derivadas del ácido araquidónico, en la inducción de malformaciones congénitas y en particular a los mayores defectos de cierre de tubo neural. Se destaca la función de PGI2, agonista del receptor nuclear PPARdelta, capaz de regular los niveles de PGE2 y de la síntesis de fosfolípidos requeridos para sustentar el normal proceso de cierre del tubo neural. Asociado a los defectos de cierre de tubo neural en la diabetes materna, se identifican reducidos niveles de PGI2, PPARdelta y PGE2 en los embriones de rata diabética. En este contexto, cobra interés la capacidad de dietas ricas en ácidos grasos agonistas de PPARs de incrementar los niveles de PGI2 y PGE2, de prevenir la sobreproducción de NO y MMPs, y de reducir el índice de reabsorciones y malformaciones embrionarias. En efecto, tanto estos tratamientos enriquecidos en ácidos grasos insaturados, como aquellos derivados de la suplementación de folatos solos, o en conjunto con dietas ricas en activadores de PPARs, son capaces de mejorar el entorno pro-inflamatorio y mejorar parámetros vinculados con el desarrollo embrionario durante la organogénesis temprana. Desde el laboratorio, estos hallazgos indican caminos posibles en la búsqueda de alternativas terapéuticas que contribuyan a prevenir las malformaciones congénitas en la diabetes materna.