Efectos del óxido nítrico sobre la señalización GABAérgica de neuronas piramidales del hipocampo

CALVO, DANIEL J.

La Plata

Simposio; Congreso SAFIS. Simposio Avances en el estudio de las redes de señalización celular?; 2016

Sociedad Argentina de Fisiología

Reunión Anual de la SAFIS 2016SimposioAvances en el estudio de las redes de señalización celularEfectos del óxido nítrico sobre la señalización GABAérgica de neuronas piramidales del hipocampoDaniel J. CalvoLaboratorio de Neurobiología Celular y Molecular. INGEBI-CONICET.En el sistema nervioso central (SNC) la neurotransmisión inhibitoria rápida está mediada principalmente por el ácido γ-aminobutírico (GABA) actuando sobre receptores ionotrópicos (canales de cloruro activables por GABA) denominados receptores de GABAA. La liberación de GABA en las terminales sinápticas no solo desencadena la activación de los receptores sinápticos, también induce la activación de receptores extrasinápticos. Los receptores de GABAA sinápticos se localizan enfrentados a los sitios de liberación del neurotransmisor y median respuestas extremadamente rápidas (fásicas) que experimentan desensibilización en presencia de GABA. En tanto, los receptores de GABAA extrasinápticos se localizan alejados de estos sitios y median respuestas moderadamente rápidas (tónicas) que no desensibilizan. Por su parte, los receptores metabotrópicos de GABAB, de activación más lenta, no participan de manera directa en la neurotransmisión inhibitoria rápida.Se ha observado que la neurotransmisión inhibitoria gabaérgica rápida es susceptible de ser modulada, mediante mecanismos pre- y post-sinápticos, por intermediarios metabólicos y varios compuestos involucrados en rutas de señalización celular. Particularmente, diversos agentes endógenos con propiedades reductoras o pro-oxidantes, que están normalmente presentes en neuronas y glía o son generados en estas células durante estados fisiológicos o en condiciones de stress oxidativo, producen acciones inhibitorias o potenciadoras sobre la actividad de diferentes subtipos de receptores de GABAA mediante interacciones moleculares que implican reacciones redox. Entre estos agentes se encuentran el ácido ascórbico, el glutatión, o especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, como por ej. peróxido de hidrógeno, radical superóxido, radical hidroxilo, óxido nítrico (NO), etc. En base a estos hallazgos se ha postulado la existencia de mecanismos de señalización redox que ejercerían un rol regulatorio homeostático sobre la función de los receptores sinápticos y extra-sinápticos de GABAA en diferentes áreas del SNC, tanto en condiciones fisiológicas como patológicas (Calvo y Beltrán González, 2016). El NO participa en diversos fenómenos de plasticidad sináptica en el hipocampo mediante mecanismos pre- y postsinápticos que incluyen la modulación de la neurotransmisión GABAérgica. Está comprobado además que las sinapsis inhibitorias de las neuronas piramidales del hipocampo poseen la maquinaria molecular para el señalamiento retrógrado por NO. Sin embargo, los efectos del NO sobre la función de los receptores de GABAA sinápticos y extrasinápticos no han sido analizados de manera exhaustiva. Estudios in vitro de nuestro laboratorio indican que el NO modula las corrientes iónicas mediadas por receptores de GABAA en neuronas piramidales del área CA1 del hipocampo. Estos resultados muestran que la supresión de la generación endógena de NO en estas células por L-NAME, un inhibidor de la sintetasa de NO, produce un incremento significativo y reversible en la magnitud de las corrientes fásicas y tónicas GABAérgicas. Las corrientes de cloruro evocadas por GABA se han registrado en presencia y ausencia de L-NAME mediante la técnica de Patch-Clamp en configuración célula entera, en rebanadas agudas de hipocampo de ratones adultos jóvenes. El incremento de las respuestas tónicas al GABA inducido por L-NAME es insensible a TTX y se puede prevenir por co-incubación con el donor de NO DEA/NO. La aplicación de DEA/NO solo, no produce efecto sobre las respuestas tónicas al GABA. El tratamiento con L-NAME también incrementa la amplitud de las corrientes fásicas evocadas por puffs de GABA. Estos datos sugieren que la magnitud de la inhibición fásica y tónica mediada por los receptores de GABAA en las neuronas piramidales del área CA1 del hipocampo es afectada por la producción endógena de NO. La caracterización de los mecanismos de acción implicados deberá ser abordada en futuros estudios.Dynamic Regulation of the GABAA Receptor Function by Redox Mechanisms.Calvo DJ, González AN. Mol Pharmacol. 2016 Sep;90(3):326-33. doi: 10.1124/mol.116.105205. Epub 2016 Jul 20.Resumen a ser publicado en la revista: PHYSIOLOGICAL MINI REVIEWS.