2?-Hidroxilchalconas como inhibidores de la monoamino oxidasa B.

CARVALHO, D; ABIN-CARRIQUIRY, JA; KAMECKI, F ; MARCUCCI, C; COLETTIS, N; KNEZ, D; RADEMACHER, M; MARDER, M

Ciudad Autónoma de Buenos Aires

Congreso; Congreso Virtual de la AAFE 2020, LII Reunión Anual de la Asociación Argentina de Farmacología Experimental (AAFE 2020); 2020

Las monoamino oxidasas (MAOs) son flavoproteínas situadas en la membrana mitocondrial externa. Existen dos tipos: MAO A y MAO B, involucradas en el metabolismo de serotonina y dopamina, respectivamente. Los inhibidores de MAOs (IMAO) tienen amplio uso en la clínica. Los IMAO A se utilizan para tratar la depresión, mientras que los IMAO B en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas (EN). Una de las desventajas de los fármacos IMAO radica en que son del tipo irreversible, conduciendo a efectos adversos.Las chalconas son compuestos simples pertenecientes a la familia de los flavonoides. La evidencia sugiere que el consumo de flavonoides se relaciona de manera indirecta con la incidencia de EN. Así también, se ha descripto a las chalconas como potentes y reversibles inhibidores de las MAO B.El objetivo del presente estudio fue sintetizar una serie de derivados simples de 2´-hidroxicalconas, evaluar su capacidad para inhibir hMAO A y B (ensayo fluorimétrico con Amplex red), realizar estudios de relación estructura-actividad (REA) y de modelado molecular (docking). Identificamos a todas las 2´-hidroxicalconas como inhibidores de hMAO B potentes (rango IC50: 0.03-73 μM), selectivos (no activos sobre hMAO A) y reversibles (reversión de 75-90%).Tanto la REA como el docking sugieren que las sustituciones en el anillo A son importantes en la inhibición de la MAO B. Un OH en el C2?, OCH3 en el C4? o Cl en el C5? conducen a valores de IC50 del orden micromolar, así como a puntos de anclajes en la enzima. Por otro lado, en el anillo B, la sustitución en el C3 resulta favorecida en el anclaje a la enzima con respecto al C4.A su vez, la administración sistémica de los derivados más activos en ratones mostró una inhibición significativa de la MAO B presente en homogenatos del cerebro de estos ratones. Esto sugiere la posibilidad de estos compuestos de atravesar la barrera hematoencefálica. En conclusión, las chalconas son herramientas promisorias para el tratamiento de EN.