IQUIFIB   02644
INSTITUTO DE QUIMICA Y FISICOQUIMICA BIOLOGICAS "PROF. ALEJANDRO C. PALADINI"
Unidad Ejecutora - UE
congresos y reuniones científicas
Título:
NOVEDOSA SÍNTESIS DE OXADIAZIL-AMINOACIL(ARIL)PENICILINAS Y ESTUDIO DE SU ACTIVIDAD ANTIPROLIFERATIVA
Autor/es:
MATA E; BLANK V; BOGGIAN B; BARRIONUEVO E; CRISTIÁN M. CAMACHO; BELLIZZI Y; ROGUIN L
Lugar:
Buenos Aires
Reunión:
Congreso; XXXII Congreso Argentino de Química; 2019
Institución organizadora:
Asociación Química Argentina
Resumen:
IntroduccionLos compuestos híbridos son estructuras químicas formadas por distintos ?bloques de construcción?. Estos bloques son una fuente importante de diversidad molecular que puede presentar actividad biológica intrínseca.1 Apoyándonos en esta idea desarrollamos nuevas construcciones híbridas a partir de tres bloques con el fin de evaluar su potencia antiproliferativa: un anillo 1,2,4-oxadiazólico (2) o 1,3,4-oxadiazólico (3) que sirve de nexo de una subestructura arílica (4) o aminoacídica (5) y una subestructura penicilánicaResultadosLa unión de los tres bloques se llevó a cabo mediante la formación del anillo oxadiazólico (2). En el caso de la síntesis del anillo con disposición 1,2,4 (2), el primer paso que se efectuó fue la activación del ácido carboxílico de la estructura penicilánica 1 utilizando la cupla EDC/HOBt.2 El siguiente paso consistió en el acoplamiento del bloque arílico 4 (Esquema 2) o aminoacídico 5 (Esquema 3) al bloque anterior (1) los cuales fueron previamente derivatizados a la funcionalidad amidoxima (7 y 9). En el caso de la síntesis del anillo oxadiazólico con disposición 1,3,4 (3), fue lograda mediante la activación ácida de 1 con CDI, seguido de un acoplamiento con la hidracida deseada (12) y la posterior deshidratación en el mismo balón con Ph3P y CBr4.3 (Esquema 4).Cabe aclarar que en algunos casos las ciclaciones no pudieron ser logradas obteniéndose solo el producto de acoplamiento entre los otros dos bloques, como es el caso del producto nombrado como DLR096c (Figura 6). De igual manera, estos compuestos también fueron ensayados en pruebas biológicas.Todos los esquemas sintéticos fueron realizados en el Instituto de Química Rosario por el grupo de investigación del Dr. Mata.Se determinó la actividad antiproliferativa in vitro de 25 compuestos híbridos a una concentración 20 M en dos líneas tumorales murinas: B16-F0 (melanoma) (Figura 2) y LM3 (adenocarcinoma mamario) (Figura 3), y en la línea no tumoral NMuMG (epitelio mamario murino normal) (Figura 1). Estos ensayos fueron realizados en el Instituto de Química y Fisicoquímica Biológicas (UBA ? CONICET) por el grupo de investigación de la Dra. Roguin.4 En las pruebas con células normales (NMuMG) los compuestos nombrados como DLR096b (Figura 4) y DLR041b (Figura 5) resultaron ser citotóxicos. El resto de los compuestos se agrupan en aquellos que no inhibieron la proliferación a una concentración 20 μM o aquellos que inhiben entre un 70-90%. De los compuestos no citotóxicos en células NMuMG, DLR096c (Figura 6) y DLR093a (Figura 7) resultaron ser los más activos en células de melanoma murino (B16-F0) y uno solo, DLR093a fue activo contra células de adenocarcino mamario (LM3).Los valores de IC50 para DLR096c y DLR093a en células de melanoma, en células NMuMG, y los valores de potencia relativa (PR) se muestran en la Tabla 1.aLas concentraciones molares de compuesto requeridas para inhibir un 50% el crecimiento celular se determinaron a partir de curvas dosis-respuesta. Los resultados representan la media  ES de al menos tres experimentos diferentes.bPR: Potencia relativa: indica cuántas veces más potente es el compuesto en la línea tumoral respecto a la línea de células no tumorales.En la Tabla 2 se muestran los valores de IC50 para DLR093a en células de adenocarcinoma mamario, en células NMuMG, y los valores de potencia relativa (PR).ConclusionesSe desarrolló un total de 25 compuestos híbridos utilizando bloques de construcción con actividad biológica intrínseca conocida: una estructura penicilánica, una subestructura arílica o aminoacídica y un anillo 1,2,4-oxadiazólico.De todos los compuestos híbridos ensayados, los más activos fueron DLR096c en la línea B16F0, y DLR093a en las dos líneas tumorales, B16F0 y LM3. DLR096c resultó ser 3.75 veces más activo en células B16F0 que en NMuMG, mientras que el compuesto DLR093a es aproximadamente 2-3 veces más potente en células tumorales.