Immunoregulatory Rol NLRP3 inflammasome on a model of coronavirus infection

HILL, MARCELO; DUHALDE VEGA, MAITE; JELDRES, MATHIAS; CUTURI, MARÍA CRISTINA

Congreso; Reniòn Conjunta de Sociedades de Biociencias; 2017

-Los inflamasomas son complejos que inducen la liberación de IL1beta. Estos complejos juegan un rol importante en la inmunidad antiviral. Se ha establecido que la IL-1beta es crucial para establecer una respuesta antiviral T CD8 apropiada. Sin embargo, el papel de la activación del inflamasoma en la infección por coronavirus no ha sido estudiado. Nosotros nos hemos enfocado en la asociación entre el inflamasoma y la inmunidad antiviral, en un modelo de hepatitis por coronavirus (MHV-A59). Además, nuestro equipo ha demostrado que Tmem176b es un canal que inhibe la activación del inflamasoma NLRP3. Realizamos infecciones in vitro e in vivo con ratones WT, Tmem176b-/- y caspasa-1 KO. Analizamos diferentes parámetros inmunológicos y la sobrevida de los ratones infectados. Nuestros resultados muestran que BMDC infectadas in vitro secretan IL1beta de manera dependiente de caspasa-1 y NLRP3. Además, las BMDCs Tmem176b-/- producen más IL1beta y caspasa 1 que las BMDC WT. En estudios in vivo, ratones Tmem176b-/- infectados muestran una menor sobrevida, mayores niveles de IL-1beta y caspasa-1 y elevada carga viral en relación a ratones Tmem176b+/+. El bloqueo de IL1beta en animales Tmem176b-/-, extiende su sobrevida significativamente, y esta mejora es dependiente de células T CD 8. Por otra parte, los ratones Caspasa-1 KO son más resistentes a la infección que los WT y muestran una carga viral menor. Estas diferencias también fueron caracterizadas como T CD8 dependientes mediante ensayos de depleción. Finalmente, determinamos que la células T CD8 especificas expresaron mayor porcentaje de PD-1 tanto en ratones Tmem176b-/-, como en los caspasa-1 KO en comparación con los WT.