Capacidad de unión de una serie de flavonoides naturales y sintéticos al receptor mu-opiode. Estudios del efecto antinociceptivo del flavonoide sintético 3,3 ? Dibromoflavanona

JOSEFINA HIGGS; CRISTINA WASOWSKI; MARDER, MARIEL

Corrientes

Congreso; XXI Jornadas de Jóvenes Investigadores Asociación de Investigadores del Grupo Montevideo (AUGM); 2013

Grupo Montevideo

La farmacoterapia para los desórdenes mentales y el tratamiento del dolor es un área de investigación permanente. El dolor es la manifestación clínica más frecuente y la principal causa de consulta médica. A pesar de la gran variedad de drogas efectivas para tratar estos problemas, existe una necesidad clínica de hallar tratamientos alternativos, libres de efectos adversos. Los flavonoides son un grupo de compuestos naturales de gran relevancia científica y terapéutica. Nuestro grupo de trabajo ha estudiado la importancia de los mismos sobre el Sistema Nervioso Central (SNC), efectuado la síntesis química de derivados de flavonoides y clasificado en dos grupos: 1) flavonas sustituidas, naturales o sintéticas, con afinidad por el sitio de unión a benzodiacepinas en el receptor GABAA (su-BDZ), con actividad ansiolítica; 2) flavonoides glicosilados, con propiedades antinociceptivas, sedativas e hipnóticas in vivo, donde los receptores opioides estarían involucrados. En este trabajo se evaluó la capacidad de unión al receptor mu-opioide de flavonoides naturales y sintéticos de una librería de compuestos. La droga sintética 3,3-dibromoflavanona (compuesto 31) mostró resultados promisorios por su afinidad in vitro por el receptor mu-opioide en membranas sinaptosomales de cerebro de rata. Los objetivos de este trabajo fueron optimizar la síntesis, determinar el perfil farmacológico in vivo, estudiar el mecanismo de acción del compuesto 31 y compararlo con drogas de referencia que se utilizan en la actualidad. Se logró realizar una síntesis sencilla, de bajo costo y alto rendimiento. El compuesto 31, administrado intraperitonealmente (i.p.) en ratones, mostró actividad antinociceptiva dosis dependiente en modelos de analgesia térmica (ensayo de plato caliente) y química (ensayos de contorsiones abdominales y formalina). La disminución de la respuesta nociceptiva en ambas fases en el ensayo de la formalina y en el del plato caliente demostraron la acción central de esta droga y el ensayo de contorsiones abdominales reveló su acción en el dolor visceral. A diferencia de la droga de referencia morfina, el compuesto 31 no evidenció los efectos adversos no deseados como sedación, incoordinación motora ni disminución de la motilidad gastrointestinal en las dosis ensayadas. Los resultados revelaron que los receptores 5-HT2y adrenérgicos no estarían involucrados en su acción. La naltrexona, un antagonista no selectivo de los receptores opioides, revierte el efecto antinociceptivo del compuesto 31 en el ensayo de plato caliente, pero el naltrindol (antagonista delta-opioide) y la nor-binaltorfimina (antagonista kappa-opioide) no lo hacen. El compuesto 31 inhibió la unión específica del [3H]DAMGO con un valor de Ki de 0.85 ± 0.26 μM en membranas sinaptosomales de cerebro de rata. En conclusión, la administración i.p. del compuesto 31 en ratones, a dosis que no interfieren con la actividad locomotora y la motilidad gastrointestinal, ejerce efectos antinociceptivos dosis dependiente en modelos de analgesia térmica y química. Estos resultados contribuirán al desarrollo de nuevas drogas derivadas de flavanonas con acción sobre el SNC, con el objetivo de obtener medicamentos más económicos, específicos, con menos efectos secundarios y mayores ventajas terapéuticas que los utilizados en la actualidad.