Acción antiproliferativa de nuevos derivados de triazolil penicilinas

BELLIZZI, YANINA; BLANK, VIVIANA C; CORNIER, PATRICIA G; BOGGIAN, DORA B; ROGUIN, LEONOR P

Jornada; Jornadas con ciencia; 2013

Las triazolil peptidil penicilinas (TPP) son compuestos híbridos formados mediante el enlace de penicilina a una porción peptídica a través de un grupo triazol. Previamente evaluamos la acción antiproliferativa de una biblioteca de 16 TPP en dos líneas celulares tumorales: HeLa (carcinoma de cuello de útero humano) y B16 (melanoma murino), y en una línea de células no neoplásicas de epitelio mamario murino (NMUMG). Uno de los compuestos más activos y selectivos resultó ser el derivado que contiene el dipéptido Phe-Leu.El objetivo del presente trabajo consistió en: i) evaluar el efecto antiproliferativo del derivado Phe-Leu en un panel más amplio de líneas celulares tumorales, ii) determinar la potencia biológica de nuevos derivados obtenidos a partir del híbrido Phe-Leu. El derivado Phe-Leu mostró mayor potencia biológica (valores de IC50) en las líneas celulares HeLa (3±1 µM), KB (3,5±0,3 µM), HT1080 (2,5±0,4 µM) y B16 (3±1 µM). Su actividad fue ligeramente menor en las células MCF-7 (7±1 µM) y PC3 (6±2 µM), y resultó estar significativamente disminuida en las células CT-26 (24±3 µM). cuando se ensayaron nuevos derivados con el fin de ampliar el estudio de relación estructura-actividad, se comprobó que ni el reemplazo de Leu por Met ni la deshalogenación (eliminación de Br) del núcleo penicilánico produjeron cambios en la potencia relativa. El híbrido Trp-Leu mostró una eficacia biológica 10 veces mayor con respecto al derivado Phe-Leu. Por otro lado, el derivado carente de penicilina no presentó actividad antiproliferativa y un derivado con la porción penicilínica sulfonada resultó tóxico en todas las líneas ensayadas.Puesto que el derivado Phe-Leu presentó una IC50 = 102±8 µM en células NMuMG, su potencia fue 30 veces mayor en las líneas HeLa, KB, HT1080 y B16 con respecto a las normales. La sustitución de Phe por Trp rindió un derivado 40-50 veces más potente en células tumorales que en las normales. Se necesitaron como mínimo dos aminoácidos para que se observe una actividad citotóxica considerable. El núcleo penicilánico fue importante para mantener la actividad antiproliferativa. Hemos identificado derivados penicilínicos con potente y selectiva actividad antitumoral. Este hallazgo nos permitirá implementar estudios del mecanismo de acción de los compuestos más activos con el fin de evaluar su potencial utilidad terapéutica.