13/12/2013 | CICLO DE ENTREVISTAS CONICET
Ubiquitina: en todas partes, en todos los procesos
El investigador Mario Rossi explica qué papel juega esta pequeña proteína en el reciclado de moléculas y en diferentes enfermedades.
Mario Rossi. Foto: CONICET Fotografía.

Se estima que se expresan aproximadamente 40 mil proteínas en cada célula del cuerpo humano. Sin embargo, hay una que despierta especial interés en investigadores y compañías farmacéuticas: la ubiquitina. “A fines de los años ‘70 se descubrió que esta pequeña molécula de 76 aminoácidos cumplía un rol fundamental en el proceso de degradación y reciclado de las proteínas”, comenta Mario Rossi, investigador adjunto del CONICET en el Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires (IBioBA, CONICET- Instituto Partner de la Sociedad Max Planck).

Los estudios iniciales demostraron que cuando la ubiquitina se une a otras moléculas se disparan una serie de acontecimientos que las conduce hacia el proteasoma, la maquinaria intracelular encargada de degradar las proteínas a sus unidades fundamentales, los aminoácidos. Desde entonces se han realizado avances importantes en el estudio de la vía de señalización de la ubiquitina y sus funciones. Además, se han identificado otras moléculas que tienen características similares y que conforman la familia de las Proteínas Similares a la Ubiquitina (UBL, por su sigla en inglés).

Al igual que la ubiquitina, todas las UBLs modifican a sus blancos luego de la etapa de traducción, que es el proceso a través del cual el ARN es decodificado para sintetizar proteínas. La unión de las distintas UBLs es capaz de producir cambios dramáticos en la función, cantidad y localización de las proteínas target.

“La variedad y la posibilidad de combinaciones y de regulación que plantean las UBLs es mucho mayor que otras modificaciones post traduccionales, y eso explica su importancia desde el punto de vista de ciencia básica y biotecnología”, agrega Rossi.

 

A grandes rasgos, ¿qué ocurre cuando las proteínas son ubiquitinadas?

En muchos casos se modifican su estructura y su función. Si imaginamos a las proteínas como herramientas, por ejemplo un martillo, su función dependerá de quién o dónde lo use. Las modificaciones postraduccionales son responsables de modificar a las proteínas para bien dirigirlas a lugares específicos de las células o para que cumplan funciones bien definidas. Si al martillo le agrego un capuchón, puedo martillar una superficie más sensible sin arruinarla. En el caso particular de la unión de la ubiquitina a las proteínas, su función más conocida y mejor caracterizada es marcarlas para su degradación.

 

En base a la cantidad de cambios que pueden generar en las proteínas, ¿qué rol puede tener la ubiquitina como blanco probable para diferentes enfermedades? 

Esta molécula juega un papel fundamental en la biología de la célula gracias a la gran cantidad de moléculas blanco que tiene y la cantidad de modificaciones que puede producir. Por experiencias similares con otros sistemas – que intervienen en vías metabólicas o de señalización importantes – no es de extrañar que las alteraciones genéticas, expresión anormal o disfunción del proceso de ubiquitinación estén asociados a la aparición y desarrollo de distintas enfermedades.

 

¿En qué patologías está alterado este proceso?

Es un campo que se está explorando cada vez en mayor profundidad, pero hasta ahora se sabe que juega un papel importante en cáncer, patologías neurodegenerativas como Parkinson, enfermedades inmunológicas, enfermedades metabólicas como la diabetes, problemas cardiovasculares e infecciones virales. Sin embargo, es de esperar que la lista siga creciendo a medida que nuestros conocimientos del funcionamiento y regulación de la ubiquitinación siguen creciendo.

 

¿Cuál es el mecanismo a través del cual la ubiquitina ‘marca’ una molécula para que sea degradada o evita que esto ocurra?

El proceso de ubiquitinación es muy complejo e intervienen distintos tipos de enzimas, un grupo de las cuales – las E3 ubiquitin ligasas – es responsable directo de unir moléculas de ubiquitina a las proteínas target, formando cadenas largas. Las ubiquitinas que forman estas cadenas se unen entre sí a través de un aminoácido que se llama lisina. Cada ubiquitina posee distintas lisinas que puede utilizar para unirse a otra molécula de ubiquitina. De este modo, la naturaleza de la señal depende de qué lisina se utilice para extender la cadena. En el caso particular de la señal que dirige las proteínas hacia el proteasoma las ubiquitinas se unen entre sí a través de la lisina que se encuentra en la posición 48.

 

Cada vez hay más investigadores trabajando en UBLs y ubiquitina. ¿Cuál es la importancia que se le está asignando, no sólo desde la ciencia básica, sino también desde su potencial uso tecnológico?

Creo que hay dos hechos, que no por casualidad van de la mano, y que marcan un punto de inflexión en la historia de las UBLs. Ambos ilustran claramente cuál es la percepción que desde la ciencia básica y aplicada se tiene de su importancia. Por un lado en el 2003 se aprobó el uso de inhibidores del proteasoma para inhibir el mieloma múltiple – un tipo de cáncer – y al año siguiente se distinguieron con el premio Nobel en Química a Aarón Ciechanover, Avram Hershko e Irwin Rose por descubrimiento del proceso de degradación mediado por ubiquitina. Hoy en día estamos viendo la explosión del interés en este tema porque se sabe que la ubiquitina y las UBLs están involucradas o alteradas en distintas patologías y controlan diversos procesos biológicos. Eso convoca no sólo a investigadores que hacen ciencia básica, y quieren entender cómo funcionan estos procesos; sino también a aquellos más interesados en las aplicaciones que podría generarse a partir de esos conocimientos en distintos campos desde la clínica a la biotecnología.

Pequeñas moléculas, grandes investigaciones

Las UBLs ocupan un lugar destacado dentro del Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires (IBioBA, CONICET- Instituto Partner de la Sociedad Max Planck). Además del grupo de Mario Rossi, que estudia los procesos de ubiquitinación, existen otras dos líneas de trabajo que investigan las funciones de otras dos pequeñas UBLs: SUMO (por la sigla en inglés de Small Ubiquitin-like MOdifier) y NEDD8 (en inglés, Neural precursor cell Expressed, Developmentally Down-regulated gene 8).

Eduardo Arzt, investigador superior del CONICET y director del IBioBA, dirige los grupos que trabajan en SUMO y el proceso de SUMOilación; mientras que los equipos conducidos por Damián Refojo se abocan al descubrimiento de las distintas funciones celulares y fisiológicas que regula NEDD8.