Reconocimiento de sustrato y evolución de metalo-beta-lactamasas: un juego perverso entre promiscuidad y diversidad(conferencista invitado)

ALEJANDRO J, VILA

Rosario

Jornada; XXIII Jornadas Argentinas de Microbiología; 2008

Asociación Argentina de Microbiología

<!-- /* Style Definitions */ p.MsoNormal, li.MsoNormal, div.MsoNormal {mso-style-parent:""; margin:0cm; margin-bottom:.0001pt; text-align:justify; mso-pagination:widow-orphan; font-size:12.0pt; mso-bidi-font-size:10.0pt; font-family:"Times New Roman"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman"; mso-ansi-language:EN-US; mso-fareast-language:EN-US;} @page Section1 {size:612.0pt 792.0pt; margin:70.85pt 3.0cm 70.85pt 3.0cm; mso-header-margin:36.0pt; mso-footer-margin:36.0pt; mso-paper-source:0;} div.Section1 {page:Section1;} --> El principal mecanismo de resistencia bacteriana a la acción de los antibióticos b-lactámicos es la producción de b-lactamasas, es decir, enzimas que hidrolizan estos fármacos inactivándolos por completo. En la última década se ha observado una creciente presencia en infecciones hospitalarias de resistencia debida a las llamadas metalo-b-lactamasas (MBLs), que contienen uno o dos iones Zn(II) en su sitio activo, esenciales para su actividad. Estas enzimas no presentan relación de secuencia, estructural ni mecanística con las serín b-lactamasas (ampliamente estudiadas por más de 30 años). Al momento no existen inhibidores de uso clínico para las metalo-b-lactamasas, que son refractarias a la acción del ácido clavulánico. En nuestro grupo estudiamos los determinantes estructurales de la función en metalo-b-lactamasas de distintas fuentes bacterianas, con el objetivo de hallar elementos estructurales y mecanísticos comunes para guiar el diseño de inhibidores. Uno de los aspectos más sorprendentes de estas enzimas ha sido su amplia promiscuidad en cuanto a los sustratos β-lactámicos, lo cual las vuelve un serio problema clínico. Por lo tanto, estas enzimas carecen de un sitio prototípico de reconocimiento de sustrato como las serín lactamasas y (además), poseen una amplia diversidad estructural, lo cual hace muy difícil la búsqueda de elementos en común. Mediante estudios estructurales, de enzimología y de mutagénesis tanto dirigida como al azar, hemos disecado los elementos mínimos que estas enzimas utilizan para hidrolizar antibióticos, pudiendo proponer un mecanismo de acción común a todas ellas. Por otra parte, el uso de técnicas de evolución in vitro nos permite anticipar futuros eventos de resistencia.