IBR   13079
INSTITUTO DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULAR DE ROSARIO
Unidad Ejecutora - UE
congresos y reuniones científicas
Título:
Mechanism of carcinogenesis associated with human papillomavirus infection: Role of the protein interaction PDZ domains.
Autor/es:
DANIELA GARDIOL
Reunión:
Congreso; XV Brazilian Congress of Virology & IX Mercosur Meeting of Virology; 2014
Resumen:
tanto, el conocimiento de los eventos moleculares relacionados con el potencial oncogénico de estos virus facilitaría el desarrollo de estrategias de acción sobre nuevos blancos moleculares para prevenir y tratar las patologías asociadas a dichas infecciones virales. En el caso del cáncer cervical, está asociado a infecciones por papilomavirus humanos (HPV) de alto riesgo en casi 100% de los casos, de manera que estos virus son considerados verdaderos agentes carcinogénicos. El cáncer cervical se encuentra entre los tres tipos de cánceres más frecuentes en mujeres a nivel mundial, y ocupa el primer lugar entre las mujeres latinoamericanas. Uno de los principales intereses de nuestro grupo se basa en el estudio de los mecanismos moleculares involucrados en la carcinogénesis asociada a infecciones por HPV. En este sentido hemos formulado nuevas propuestas, enfocando nuestros estudios en los mecanismos de oncogénesis viral desde el punto de vista de la disrupción de la polaridad celular. La capacidad oncogénica de HPV reside en sus oncoproteínas virales E6 y E7, que interfieren con proteínas celulares regulatorias. Las proteínas E6 de HPV de alto riesgo se unen a un grupo de proteínas celulares que poseen un dominio de interacción proteica denominado PDZ (PSD95, Dlg, ZO-1). Estas proteínas son componentes de los complejos de adhesión y polaridad celular y participan en la transmisión de señales regulando la proliferación. El primer blanco celular identificado de E6 de este tipo es Disc large (DLG), presente en las uniones de tipo adherentes, y la interacción DLG-E6 resulta en una marcada reducción en los niveles de DLG. Además, E6 tiene la habilidad de unirse y degradar otras proteínas portadoras de dominios PDZ con funciones similares a DLG, en cuanto a la formación de uniones celulares y control de la proliferación y polaridad celular. De esta manera, la interacción E6- PDZ ha sido sugerida como una nueva función oncogénica de E6 de HPV. En nuestro laboratorio tenemos como ejes básicos de investigación dos líneas principales. Una de ellas referida al análisis de los diferentes mecanismos de regulación de la expresión de oncosupresores blanco de la proteína E6 de HPV cuya función se ve perturbada durante la progresión maligna, en especial DLG. La otra reside en profundizar el análisis sobre los mecanismos por los cuales la interacción de las oncoproteínas E6 con proteínas PDZ interfiere con la polaridad celular y los mecanismos de transducción de señales. En particular, analizamos la interferencia de HPV con proteínas del complejo de polaridad Par, ubicado en las uniones intercelulares tipo tight e implicado en la distribución apropiada de lípidos de membrana. Dado que la pérdida de la polaridad celular es una característica de los mecanismos carcinogénicos, los datos obtenidos a partir de la ejecución de este proyecto aportarán al conocimiento integral de los procesos de progresión maligna en general, y en particular aquellos asociados a HPV. Estamos extendiendo estos estudios a proteínas derivadas de otros virus tumorales así como virus que no se asocian a procesos cancerígenos, como los flavivirus, y que presentan también la capacidad de interaccionar con proteínas celulares que poseen dominios PDZ.