Regulacion del efecto mineralocorticoide dependiente de MR por 5¦Á-dihidroprogesterona

MOLINARI A; ERLEJMAN A; PIWIEN PILIPUK G; GALIGNIANA MD

Mar del Plata

Congreso; LIV Reunion Anual de SAIC; 2009

SAIC

Todos los componentes del sistema RAA [renina-angiotensina (AT)-aldosterona (Aldo)] est¨¢n aumentados durante el embarazo. La hipersensibilidad a AT ocurre por fallas en la refractariedad de las paredes vasculares dependiente de PGI2 m¨¢s que por cambios del volumen sangu¨ªneo o la concentraci¨®n de renina y AT. El control es restaurado en parte por un derivado de progesterona (P), 5¦Á-diH-P, pero no por P misma. Como los niveles de 5¦Á-diH-P se incrementan m¨¢s de 20 veces al final del embarazo, analizamos su posible efecto regulatorio sobre la respuesta a Aldo. P posee muy pobre efecto mineralocorticoide, mientras que 5¦Á-diH-P mostr¨® un comportamiento bif¨¢sico: entre 1 a 100 ¦Ìg/Kg increment¨® la respuesta mineralocorticoide (menor cociente natriuresis/kaliuresis) de manera dosis-dependiente. A partir de dosis > 300 ¦Ìg/Kg el efecto 5¦Á-diH-P se transform¨® en natriur¨¦tico. Ensayos de uni¨®n a MR mostraron una Kd= 30¡À5 nM para 5¦Á-diH-P y que no afecta la uni¨®n de Aldo (Kd=2¡À1 nM). La translocaci¨®n nuclear de GFP-MR por incubaci¨®n simult¨¢nea con ambos esteroides tambi¨¦n fue normal. Sin embargo, concentraciones inactivas de 5¦Á-diH-P (10 pM) abolieron por completo la actividad transcripcional de MR mediada por Aldo en todo el rango de concentraciones ensayadas (pM a ¦ÌM). Para verificar si la conformaci¨®n de 5¦Á-diH-P es responsable de este efecto, se prob¨® el compuesto sint¨¦tico 11,19-¨®xidoprogesterona (11-OP), el que posee similar conformaci¨®n, vida media y Kd por MR que 5¦Á-diH-P. Una concentraci¨®n inactiva de 10 pM 11-OP potenci¨® el efecto de Aldo v¨ªa MR al punto de superar la respuesta m¨¢xima. Se concluye que 5¦Á-diH-P es un regulador de la HTA dependiente del sistema RAA. Debido a los elevados niveles de 5¦Á-diH-P en el l¨ªquido amni¨®tico, tambi¨¦n podr¨ªa explicar la resistencia idiop¨¢tica a Aldo observada en neonatos. El efecto de 5¦Á-diH-P radicar¨ªa en la alta inflexibilidad del anillo B comparada con la de Aldo y P, lo que afectar¨ªa diferencialmente la conformaci¨®n de MR.