El efecto de moléculas reguladoras del ciclo celular sobre la replicación de ADN dañado

SORIA G, SPERONI J, MANSILLA S Y GOTTIFREDI V

Huerta Grande, Cordoba, Argentina

Jornada; XVII Jornadas Científicas de la Sociedad de Biología de Córdoba; 2009

Sociedad de Biología de Cordoba

El efecto de moléculas reguladoras del ciclo celular sobre la replicación de ADN dañado Gaston Soria, Juliana Speroni, Sabrina Mansilla y Vanesa Gottifredi. Laboratorio de Ciclo Celular  y Estabilidad Genómica. Fundación Instituto Leloir. CONICET. UBA. Correo electrónico vgottifredi@leloir.org.ar Nuestras células deben enfrentar y resolver al menos 10.000 lesiones al ADN por día. Cuando las polimerasas replicativas encuentran dichas lesiones se atascan poniendo en peligro la viabilidad celular. Un grupo de  polimerasas de ADN laxas pero menos fieles usan el ADN lesionado como molde facilitando su replicación en un proceso llamado síntesis de ADN a través de lesiones (TLS). Dicha acción favorece la supervivencia celular pero debe ser controlada en ausencia de estrés para reducir la mutagénesis espontánea. Si bien varios reguladores positivos de TLS fueron identificados ningún regulador negativo fue descubierto. En este contexto, evidencias obtenidas en nuestro laboratorio sugieren que el inhibidor de quinasas dependientes de ciclinas p21 es un eficiente regulador negativo de TLS. Observamos que los niveles basales de p21 evitan la acumulación innecesaria de polimerasas de translesión en templados de ADN inalterados. Interesantemente, la acumulación de ADN dañado que resulta de la irradiación de células con luz UV es acompañada por un incremento en la degradación de p21. Además, la expresión de mutantes estables de p21 provocan un defecto en el reclutamiento de polimerasas de translesión y un incremento en la sensibilidad celular a la irradiación UV. Esto sugiere que la degradación de p21 que se desencadena después de irradiación UV favorece la acción de las polimerasas de translesión sobre templados dañados. En conjunto, nuestros datos indican que la reducción paulatina de los niveles de p21 después de irradiación UV promueven el reclutamiento gradual de polimerasas de translesión a templados de ADN que contienen lesiones. Además, nuestros datos muestran un rol central de p21 en el correcto balance de la estabilidad genómica y la viabilidad celular.