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Las manifestaciones clínicas de la enfermedad de Alzheimer han sido asociadas principalmente a depósitos extracelulares del péptido β-amiloide (Aβ) en la corteza cerebral e hipocampo en forma de placas amiloideas. El Aβ proviene del clivaje sucesivo de la proteína precursora de amiloide (APP) por las enzimas β y g secretasa. Aunque la enfermedad fue descripta hace cien años, su causa y mecanismo patogénico siguen siendo ignorados. Se desconoce aún cuál es el sitio de acción de Aβ, si actúa a nivel intra o extracelular o si el efecto es pre o postsináptico. Tanto en humanos como en modelos de animales transgénicos de la enfermedad, los déficits cognitivos se presentan en una etapa temprana, previa a la formación de placas amiloideas. Existen además evidencias de alteraciones precoces a nivel de las espinas dendríticas en diferentes patologías causantes de retardo mental. Nos proponemos entonces testear la hipótesis de que el péptido Aβ altera la formación y/o eliminación de sinapsis, postulando este mecanismo patogénico de reducción de plasticidad sináptica como causa temprana de déficits cognitivos. Mediante transducción retroviral de transgenes y/o proteínas reporteras en las neuronas granulares generadas en el hipocampo adulto, utilizamos la neurogénesis adulta como probe para estudiar los efectos de Aβ sobre la sinaptogénesis de novo en dos modelos: 1) el ratón transgénico Tg2576 que expresa la mutación sueca y produce altos niveles de Aβ en todo el cerebro; 2) sobreexpresión de variantes de APP en neuronas de ratones wild type, para estudiar los efectos autónomos de célula de la acumulación de Aβ. Para determinar en qué grado las neuronas se desarrollan normalmente se analiza su morfología mediante microscopia confocal para cuantificar el proceso de neurogénesis / sinaptogénesis. Los estudios además se complementarán con registros electrofisiológicos para monitorear la función e integración al circuito de estas neuronas en diferentes etapas de su desarrollo, y en ratones tanto jóvenes como envejecidos.