IIBBA   05544
INSTITUTO DE INVESTIGACIONES BIOQUIMICAS DE BUENOS AIRES
Unidad Ejecutora - UE
congresos y reuniones científicas
Título:
Modulación de la actividad transcripcional de receptores de corticoesteroides por derivados de progesterona
Autor/es:
MOLINARI A.; MACHADO-RADA M.Y.; GHINI A.; ERLEJMAN A.G.; GALIGNIANA M.D.
Lugar:
Mar del Plata Argentina.
Reunión:
Congreso; LVI Reunion Cientifica Anual de la Sociedad Argentina de Investigacion Clinica; 2011
Institución organizadora:
Sociedad Argentina de Investigacion Clinica
Resumen:
Se estudió la modulación de la actividad transcripcional del receptor de mineralocorticoides (MR) y glucocorticoides (GR) por derivados naturales y sintéticos de progesterona. Se evidenció que 5a-dihidroprogesterona (5-adhp) activa a MR y posee pobre actividad intrínseca sobre GR. Cuando las células se coincubaron con agonista y 5a-dhp, éste inhibió significativamente la actividad transcripcional de ambos receptores. Esayos transcripcionales y estudios de localización subcelular indicaron que la inhibición no es de tipo competitiva ni se relaciona con fallas en la translocación nuclear de los receptores. Ensayos de desplazamiento de radioligando indicaron que 5-adhp no desplaza a dexametasona de GR y es un competidor débil de aldosterona por MR (afinidad relativa 50 veces menor). Además, 5a-dhp abolió casi por completo el efecto potenciador mediado por el coactivador p300 sobre la activación transcripcional de ambos receptores, sugiriendo que 5a-dhp podría interferir con el efecto de cofactores. Postulamos la existencia de un segundo sitio para 5a-dhp que moduladoría alostéricamente la actividad de ambos receptores. Para comparar los efectos de 5a-dhp con derivados sintéticos de progesterona, se realizaron los mismos ensayos con 22-oxa-24,13b-ciclo-18-norcol-4-en-3-ona (g1) y 22-oxa-23-metil-24,13b-ciclo-18-norcol-4,23-dien-3,6-diona (g2). Se evidenció que g1 inhibe selectivamente la actividad de MR, mientras que g2 resultó ser un potente inhibidor selectivo de GR.  Los ensayos de radioligando con GR mostraron que g2 interactuaría directamente con GR ya que compite con [3H]dexametasona. Ensayos in vivo corroboran los resultados obtenidos in vitro. La reabsorción de Na+ mediada por aldosterona fue significativamente inhibida cuando g1 se inyectó con el agonista, pero no así con g2. Postulamos 5a-dhp participaría en el síndrome de resistencia a mineralocorticoides que se observa en parturientas y neonatos, y que g1 podría mimificar su acción antimineralocorticoide.