Estabilidad marginal del supresor de tumores retinoblastoma: una base molecular de su disfunción en cáncer?

CHEMES, L.B.; SANCHEZ, IE; NOVAL, MG; DE PART-GAY, G.

Ciudad de Buenos Aires

Congreso; XL Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Biofísica; 2011

Sociedad Argentina de Biofísica

La proteína retinoblastoma (Rb) controla el ciclo celular y el desarrollo en eucariotas. Rb se encuentra frecuentemente mutada en cánceres humanos y es el blanco de inactivación de numerosas proteínas virales. Rb es una proteína "nodo" de una extensa red de interacciones, que cumple su función mediante la formación de múltiples complejos proteína-proteína (1). Actualmente, existe muy poco conocimiento acerca de las alteraciones estructurales y funcionales causadas por la interacción con proteínas virales o por mutaciones presentes en cáncer. Se ha demostrado que otros supresores de tumores mutados en cáncer como P53 presentan dominios inestables (2). Con el objetivo de comprender las relaciones entre estructura y función de Rb, analizamos al dominio RbAB, uno de sus principales dominios funcionales y donde se localizan la mayoría de las mutaciones tumorigénicas. El estado "nativo" en solución es maleable, y mejor descripto como un "conjunto de estados nativos" (NSE). El dominio es marginalmente estable a temperatura fisiológica, sugiriendo una alta sensibilidad a mutaciones desestabilizantes. La interacción con ligandos virales produce un fuerte efecto estabilizador, sugiriendo que otras interacciones proteína-proteína podrían modular la estabilidad del dominio. Finalmente, nuestros resultados sugieren una interesante relación entre estabilidad y función, mostrando que una de las principales regiones funcionales del dominio constituye a su vez la region estructuralmente más lábil. Contrariamente a la visión actual, el supresor de tumores Rb emerge como una proteína plástica, con múltiples transiciones conformacionales que podrían determinar sus propiedades funcionales. (1) Dick F.A. Structure-function analysis of the retinoblastoma tumor suppressor: is the whole a sum of its parts? Cell Div. (2007), 2:26. (2) Joerger A.C and Fersht A.R. Structural biology of the tumor suppressor P53 and cancer-associated mutants. Adv. Cancer Res. (2007) 97:1-23.