Avances en la comprensión de la fertilidad humana

Las hormonas esteroideas sexuales juegan un papel fundamental en la reproducción. En el hombre, la testosterona – principal andrógeno – es sintetizada en las células de Leydig del testículo. Su función está relacionada con la producción de espermatozoides y el desarrollo y mantenimiento de los caracteres sexuales secundarios masculinos como masa muscular, vello facial y voz más gruesa, entre otros.

Por su parte las hormonas de la glándula suprarrenal, principalmente aldosterona y cortisol, son esenciales para la vida. Mientras que la primera regula el equilibrio salino en el riñón, la segunda se libera como respuesta al estrés y sus funciones principales están asociadas al aumento del nivel de azúcar en sangre, la supresión del sistema inmune e interviene además en el metabolismo de grasas, proteínas y carbohidratos.

La producción de andrógenos y corticoides es activada por la hormona luteinizante (LH) y por la adrenocórticotrofina (ACTH), respectivamente, que son producidas y liberadas por la glándula hipófisis, ubicada en el cerebro. Si bien estos son los estímulos principales para la producción de dichos esteroides, hay otros factores que modulan las acciones de LH y ACTH en los órganos correspondientes, lo que se conoce como regulación local o fina.

El grupo de trabajo liderado por Omar Pignataro, investigador principal del CONICET en el Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME, FYBIME-CONICET) y en la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA, descubrió que dos compuestos: el óxido nítrico (NO) y la histamina (HA) también regulan las funciones testiculares y de la corteza suprarrenal.

El óxido nítrico es una pequeña molécula de gas que interviene en funciones biológicas como la vasodilatación, la regulación del tono vascular normal, la transmisión neuronal y la erección peneana. Pero, además, “demostramos que inhibe de forma directa la síntesis de hormonas esteroideas en las células de Leydig, lo cual posteriormente fue también observado por otro grupo en la síntesis de corticoides suprarrenales”, afirma Pignataro.

La otra molécula que modula los efectos de la LH sobre la esteroidogénesis es la histamina, un neurotransmisor que es el principal mediador de los procesos alérgicos.
El equipo de investigación de Pignataro, codirigido por Carolina Mondillo, investigadora asistente del CONICET en el IBYME, mostró que dependiendo de la concentración de histamina, se activa o reprime la producción de esteroides en las células de Leydig.

“Hay un efecto bifásico: a nivel local, en los testículos, las concentraciones altas inhiben la esteroidogénesis. Sin embargo, a bajas concentraciones, la histamina estimula y aumenta la respuesta de las células de Leydig a la LH lo cual favorece la síntesis de testosterona. También describimos que el efecto inhibitorio a altas concentraciones es mediado por la producción de óxido nítrico por las mismas células testiculares”, agrega.

El mecanismo de acción propuesto por el grupo es que la HA aumenta la síntesis de NO, el cual actúa a diferentes niveles, por ejemplo disminuyendo el transporte del colesterol, a partir del cual se obtienen los esteroides, hacia el interior de la mitocondria y por lo tanto inhibiendo la producción de testosterona.

A diferencia de lo que ocurre con el óxido nítrico, en lo que respecta a histamina, el científico aclara que esa molécula no regula la síntesis de esteroides en las suprarrenales de la misma forma que lo hace en testículo. “Si bien no estimula la esteroidogénesis, pudimos determinar recientemente que inhibe la proliferación de células tumorales humanas de esa glándula”, dice. Según explica, no produce la muerte de la célula sino que detiene su ciclo celular.

Hipótesis futuras

Respecto al testículo, Pignataro, Mondillo y su equipo están actualmente estudiando junto con investigadores del Hospital Garrahan la posibilidad de aplicar estos conocimientos para evaluar una potencial terapia contra ciertos tipos de tumores.

En lo referente a la glándula suprarrenal, en la actualidad los tratamientos no quirúrgicos para los carcinomas corticoadrenales se basan principalmente en terapias de radiación ionizante y en la administración de sustancias citotóxicas que debe emplearse en dosis elevadas ya que poseen una baja tasa de absorción.

En este sentido, el investigador sugiere que la histamina ejercería un efecto citostático sobre las células cancerígenas lo que la convierte en un buen candidato para el desarrollo de terapias combinadas que permitan reducir la dosis de drogas o radiaciones, minimizando los efectos adversos del tratamiento, como se ha reportado en células de carcinoma de colon humano con el empleo combinado de un antihistamínico y radiaciones ionizantes.